結核の潜在化機構の解析と、潜在化の維持による結核制圧戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 16H05187
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 松本 壮吉 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30244073)
• 研究分担者: 阿戸 学 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター 感染制御部, 部長 (20392318) ; 田村 敏生 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター 感染制御部, 室長 (40291306) ; 西山 晃史 新潟大学, 医歯学系, 講師 (80452069)
• 研究協力者: 前倉 亮治 ; 尾関 百合子 ; 片平 正人 ; 山口 雄大
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: 結核 / ハンセン病 / 非結核性抗酸菌症 / 潜在性結核 / LTBI / 天然変性蛋白質 / ヒストン様蛋白質 / 潜伏感染 / 休眠 / 発症 / 抗酸菌 / 無症候感染 / ワクチン / 潜在性 / 潜伏 / パーシスター

研究成果の概要

結核は、年間150万人が死亡する最大級の細菌感染症である。結核菌のすみかはヒトであり、感染者（潜在性結核）の5-10%で、菌の再増殖が生じ結核が発症する。したがい潜在性結核に対処し発症を抑止することが疾患の制圧につながる。潜在期において結核菌は、増殖を停止した休眠（dormant）状態にある。本研究は、結核菌の休眠を誘導する分子の解析を基軸として、潜在化の機構解明と、発症抑止による新しい結核制御法の構築を指向した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細菌は無限増殖細胞であるがゆえに、その長生きについての研究は少ない。一方で、抗酸菌は分裂を停止して休眠し長期間生存する。この特徴は、抗酸菌症の経過を特徴づけている。抗酸菌の長寿の機構を、特徴的な休眠の鍵分子を足ががりとして解析した結果、霊長類の長寿とも共有するメカニズム、すなわち増殖抑制、低代謝、ラジカル抵抗性、の重要性を明かにした。本研究は、細菌から霊長類まで、真核生物に普遍的な長期生存のメカニズムが、細菌細胞でも共有されることを示した。本成果は、我々の長寿のヒントも啓示し、また難治性抗酸菌症の発生母体である無症候感染の縮小を図る革新的な制御法開発に貢献する。

研究成果

• [国際共同研究] クラスノヤルスク医科大学(ロシア連邦)
• [国際共同研究] ケニア中央医学研究所(ケニア)
• [雑誌論文] High-density lipoprotein suppresses tumor necrosis factor alpha production by mycobacteria-infected human macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Niki M, Ozeki Y, Nagi S, Chadeka EA, Yamaguchi T, Osada-Oka M, Ono K, Oda T, Mwende F, Kaneko Y, Matsumoto M, Kaneko S, Ichinose Y, Njenga SM, Hamano S, Matsumoto S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 6736-6736
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24233-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Longitudinal Evaluation of Humoral Immunity and Bacterial and Clinical Parameters Reveals That Antigen-Specific Antibodies Suppress Inflammatory Responses in Active Tuberculosis Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Niki Mamiko、Yoshiyama Takashi、Miyamoto Yuji、Okumura Masao、Niki Makoto、Oinuma Ken-ichi、Kaneko Yukihiro、Matsumoto Sohkichi、Sasaki Yuka、Ogata Hideo、Goto Hajime、Kudoh Shoji、Hoshino Yoshihiko
  • 雑誌名: Journal of Immunology Research 巻: 2018 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1155/2018/4928757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of a histone-like protein with its native structure for the diagnosis of asymptomatic tuberculosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara Yukiko、Ozeki Yuriko、Tateishi Yoshitaka、Mashima Tsukasa、Arisaka Fumio、Tsunaka Yasuo、Fujiwara Yoshie、Nishiyama Akihito、Yoshida Yutaka、Kitadokoro Kengo、Kobayashi Haruka、Kaneko Yukihiro、Nakagawa Ichiro、Maekura Ryoji、Yamamoto Saburo、Katahira Masato、Matsumoto Sohkichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 10 ページ: 0204160-0204160
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0204160
  • NAID: 120006534592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-terminal intrinsically disordered region-dependent organization of the mycobacterial genome by a histone-like protein (2018)
  • 著者名/発表者名: Savitskaya Anna、Nishiyama Akihito、Yamaguchi Takehiro、Tateishi Yoshitaka、Ozeki Yuriko、Nameta Masaaki、Kon Tomohiro、Kaboso Shaban A.、Ohara Naoya、Peryanova Olga V.、Matsumoto Sohkichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8197-8197
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26463-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Longgitudial evaluation of humoral immunity and bacterial and clinical parameters reveals that antige-specific antibodies suppress inflammatory responses in active tuberculosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Niki M, Yoshiyama T, Miyamoto Y, Okamura M. Niki M, Oinuma K, Kaneko Y, Matsumoto S, Sasaki Y, Ogata H, Goto H, Kudoh S, and Hoshino Y.
  • 雑誌名: J Immun Res 巻: -
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Mycobacterial DNA-binding protein 1 is critical for long term survival of Mycobacterium smegmatis and simultaneously coordinates cellular functions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enany, S., Y. Yoshida, Y. Tateishi, Y. Ozeki, A. Nishiyama, A. Savitskaya, T. Yamaguchi, Y. Ohara, T. Yamamoto, M. Ato, and S. Matsumoto.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of nutritional and ambient oxygen condition on biofilm formation in Mycobacterium avium subsp. hominissuis via altered glycolipid expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Totani, Yukiko Nishiuchi, Yoshitaka Tateishi, Yutaka Yoshida, Hiromi Kitanaka, Mamiko Niki, Yukihiro Kaneko, Sohkichi Matsumoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 41775-41775
  • DOI: 10.1038/srep41775
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Meningococcal carriage rates in healthy individuals in Japan determined using Loop-Mediated Isothermal Amplification and oral throat wash specimens. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H., M. Haga, T. Sunagawa, T. Saitoh, T. Kitahara, S. Matsumoto, and M. Ohnishi.
  • 雑誌名: Journal of infection and chemotherapy 巻: 22 号: 7 ページ: 501-504
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2015.12.016
  • 査読あり
• [学会発表] Long term survival and organization of the genome by the intrinsically disordered histone-like protein in mycobacteria and its application to the diagnosis of asymptomatic tuberculosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Anna Savitskaya, Shymaa Enany, Yukiko Ohara, Akihito Nishiyama, Yuriko Ozeki, Takehiro Yamaguchi, Tsukasa Mashima, Yoshitaka Tateishi, Masaaki Nameta, Yutaka Yoshida, Shaban A. Kaboso, Haruka Kobayashi, Manabu Ato, Seigo Kitada, Ryoji Maekura, Olga V. Peryanova, Masato Katahira, and Sohkichi Matsumoto
  • 学会等名: 日米医学協力計画 抗酸菌症部会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 結核の免疫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 壮吉
  • 学会等名: 第93回日本結核病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗酸菌ヒストン様タンパク質による染色体制御における天然変性領域の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃史，Anna Savitskaya ，山口 雄大，大原 直也，尾関 百合子，立石 義隆，松本 壮吉
  • 学会等名: 第55回日本細菌学会中部支部総会
• [学会発表] 潜在期結核菌抗原の精製と感染診断への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大原 由貴子，尾関 百合子，立石 義隆，真嶋 司，有坂 文雄，津中 康央，藤江 芳江，西山 晃史，吉田 豊，北所 健悟，小林 悠，金子 幸弘，中川 一路，前倉 亮治，山本 三郎，片平 正人，松本 壮吉
  • 学会等名: 第55回日本細菌学会中部支部総会
• [学会発表] 血清診断法開発を目指した、非結核性抗酸菌症の新規抗原の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 薄田 佑衣，立石 義隆，北田 清吾，前倉 亮治，阿戸 学，西山 晃史，尾関 百合子，松本 壮吉
  • 学会等名: 第55回日本細菌学会中部支部総会
• [学会発表] Development of control strategies against tuberculosis based on molecular mechanism of persistence of Mycobacterium tuberculosis and host immune responses to it (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 壮吉
  • 学会等名: 10TH NATIONAL CONGRESS OF INDONESIAN SOCIETY FOR CLINICAL MICROBIOLOGY
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 結核の潜在化のメカニズムとIGRAなどの結核菌感染診断について (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 壮吉
  • 学会等名: 132回日本結核病学会東海地方会
  • 招待講演
• [学会発表] Mycobacterial DNA-binding protein 1 is critical for long term survival of Mycobacterium smegmatis and simultaneously coordinates cellular functions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shymaa Enany, Yutaka Yoshida, Yoshitaka Tateishi, Yuriko Ozeki, Akihito Nishiyama, Anna Savitskaya, Takehiro Yamaguchi, Yukiko Ohara, Tadashi Yamamoto, Manabu Ato, and Sohkichi Matsumoto,
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Medical Science Program, 52nd Mycobacteria Panel Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Biofilm formation in Mycobaterium avium subsp. hominissuis-Role of hypoxia, eutrophy and glycopeptidolipid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Tateishi, Takahiro Totani, Yukiko Nishiuchi, Yutaka Yoshida, Akihito Nishiyama, Yuriko Ozeki, Sohkichi Matsumoto.
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Medical Science Program, 52nd Mycobacteria Panel Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Antibody responses from tuberculosis patients in Surabaya, Indonesia against Mycobacterium tuberculosis protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Desak Nyoman Surya Suameitria Dewi, Ni Made Mertaniasih, Soedarsono4, Yuriko Ozeki, and Sohkichi Matsumoto.
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Medical Science Program, 52nd Mycobacteria Panel Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] The role of HIF-1α-regulated genes in Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mayuko Osada-Oka, Mutsumi Sato, Yuriko Ozeki, Sohkichi Matsumoto.
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Medical Science Program, 52nd Mycobacteria Panel Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-Genome Sequencing Analysis of Genotype Specific in Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis in Osaka Prefecture, (2018)
  • 著者名/発表者名: Aki Tamaru, Takayuki Wada, Sohkichi Matsumoto, Tomotada Iwamoto.
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Medical Science Program, 52nd Mycobacteria Panel Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] A new screen for tuberculosis drug candidates utilizing a luciferase-expressing recombinant Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Gueren (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Ozeki, Masayuki Igarashi, Matsumi Doe, Aki Tamaru, Naoko Kinoshita, Yoshitoshi Ogura, Tomotada Iwamoto, Ryuichi Sawa, Maya Umekita, Shymaa Enany, Yukiko Nishiuchi, Mayuko Osada-Oka, Tetsuya Hayashi, Mamiko Niki1,Yoshitaka Tateishi, Masaki Hatano, and Sohkichi Matsumoto.
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Medical Science Program, 52nd Mycobacteria Panel Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] The effects of booster vaccine composed of MDP1 and G9.1 against tuberculosis in cynomogus monkeys. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Hayashi, Jun-ichi Maeyama, Toshiko Yamamoto, Toshio Yamazaki, Tetsu Mukai, Toshiki Tamura, Sachi Okabayashi, Fumiko Suzuki, Yuriko Ozeki, Akira Yokoyama, Yuriko Suzaki, Yasushi Ami, Yoshitaka Goto, Sumiko Iho, Sohkichi Matsumoto and Saburo Yamamoto.
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Medical Science Program, 52nd Mycobacteria Panel Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Serum antibody profiles in individuals with latent Mycobacterium tuberculosis infection. (LTBI) (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeya Fujikawa, Ryoji Maekura, Seigo Kitada, Mayuko Osada-Oka, Yoshitaka Tateishi, Junko Ogawa2, Masahide Mori and Sohkichi Matsumoto.
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Medical Science Program, 52nd Mycobacteria Panel Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] 潜在期結核菌抗原の精製と感染診断への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大原由貴子，尾関 百合子，立石 善隆，西山 晃史，山本 三郎，中川 一路，松本 壮吉
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会総会
• [学会発表] 誘導型発現制御系を用いた抗酸菌 mycobacterial DNA- binding protein 1 の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Anna Savitskaya，西山 晃史，松本 壮吉
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会総会
• [学会発表] From biology of Mycobacterium to the development of the control strategies against tuberculosis, (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohkichi Matsumoto
  • 学会等名: The 13th Nagasaki-Singapore Medical Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The risks for Mycobacterium tuberculosis infection (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉
  • 学会等名: 第51回日米医学協力計画合同会議
• [学会発表] 遅延型過敏反応から検討したMDP1 およびG9.1 からなる結核ブースターワクチン候補の免疫条件 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前山 順一，山崎 利雄 林 大介，山本 十糸子 尾関 百合子，鈴木 史子，山口 雄大，松本 壮吉，伊保 澄子，山本三郎
  • 学会等名: 第90 回日本細菌学会総会
• [学会発表] 咽頭うがい液を用いた髄膜炎菌の健康者保菌調査の実施 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 英之，羽賀 將衛，砂川 富正，齋藤 剛仁，北原 武尊，松本 壮吉，大西 真
  • 学会等名: 第90 回日本細菌学会総会
• [学会発表] 非結核性抗酸菌のバイオフィルム形成における栄養条件とGlycopeptidolipid の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西内 由紀子，戸谷 孝洋，立石 善隆，金子 幸弘，松本 壮吉
  • 学会等名: 第90 回日本細菌学会総会
• [学会発表] 抗酸菌における誘導発現系を用いたmycobacterial DNA-bindingprotein 1 の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: Anna G. Savitskaya，西山 晃史，大原 直也，松本 壮吉
  • 学会等名: 第90 回日本細菌学会総会
• [学会発表] 抗酸菌の長期の生存に必須な細胞機能のヒストン様タンパク質依存的な制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃史，Shymaa Enany，立石 善隆，尾関 百合子，Anna G. Savitskaya，山口 雄大，西田 由貴子，阿戸 学，松本 壮吉
  • 学会等名: 第90 回日本細菌学会総会
• [学会発表] 遅延型過敏反応から検討したMDP1 およびG9.1 からなる結核ブースターワクチン候補の免疫条件 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前山 順一，山崎 利雄，林 大介，山本 十糸子，尾関 百合子，鈴木 史子，山口 雄大，松本 壮吉，伊保 澄子，山本三郎
  • 学会等名: 第90 回日本細菌学会総会
• [学会発表] 潜在期結核菌抗原の精製と感染診断への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田 由貴子，尾関 百合子，立石 善隆，西山 晃史，山本 三郎，中川 一路，松本 壮吉
  • 学会等名: 第90 回日本細菌学会総会
• [学会発表] Diagnosis fo TB infections (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本 壮吉
  • 学会等名: 第6回国際結核肺疾患予防連合アジア太平洋地域学術大会
• [学会発表] 非結核性抗酸菌のバイオフィルム形成における細胞壁糖脂質の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西内 由紀子、 金子 幸弘、 松本 壮吉
  • 学会等名: 第91回日本結核病学会総会
• [学会発表] 低栄養条件下における非結核性抗酸菌のバイオフィルム形成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西内由紀子、戸谷孝洋、金子幸弘、松本壮吉
  • 学会等名: 第30回日本バイオフィルム学会学術集会
• [学会発表] Morphologic analysis of the functions of the mycobacterial protein (2016)
  • 著者名/発表者名: Anna Savitskaya, 西山晃史, 松本壮吉
  • 学会等名: 第53回 日本細菌学会中部支部会
• [学会発表] Biofilm formation in Mycobacterium avium subsp. hominissuis. (2016)
  • 著者名/発表者名: 立石善隆, 松本壮吉
  • 学会等名: 第53回 日本細菌学会中部支部会
• [学会発表] 結核・抗酸菌に特徴的な薬剤標的と新規薬剤の開発研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉
  • 学会等名: 第65回日本感染症学会東日本地方会学術集会
• [図書] シンプル微生物学（改訂第6版） (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 壮吉
  • 総ページ数: 474
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 4524254838
• [図書] シンプル微生物学 改訂第６版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 壮吉 他
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 4524254838
• [備考] 新潟大学医学部細菌学教室
  • URL: https://www.med-niigatauniv-bacteriol.org/
• [備考] 新潟大学医学部細菌学教室ホームページ
  • URL: https://www.med-niigatauniv-bacteriol.org/
• [産業財産権] 免疫原性を有する抗酸菌蛋白質の製造方法 (2018)
  • 発明者名: 尾関 百合子、西山 晃史、大原 直也、山本 三郎、松本 壮吉
  • 権利者名: 新潟大学、岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-107292
  • 出願年月日: 2018