アルツハイマー病モデルマウスを用いた酸化ストレス状態制御の試みと治療への応用研究

• 研究課題/領域番号: 16H05279
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 下濱 俊 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60235687)
• 連携研究者: 藤井 博匡 札幌医科大学, 医療人育成センター, 教授 (70209013)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 酸化ストレス / βアミロイド / ミクログリア / α7ニコチン性受容体作動薬 / ガランタミン / 骨髄間葉系幹細胞 / 治療・予防薬 / モデルマウス / アミロイドβ / 治療 / EPR / ニコチン受容体 / 脳神経疾患 / 電子常磁性共鳴法

研究成果の概要

アルツハイマー病(AD)の根本の病因は未だ不明であり、アミロイドカスケード仮説に基づきAβをターゲットとする治療薬を認知症が発症しているAD患者に使用しても進行抑制効果が認められていない。本研究では、ADモデルAPdE9マウスに対して、α7nAChR刺激作用をもつガランタミンの早期投与によって認知機能改善、Aβ病理の抑制だけでなく、ミクログリア活性の抑制や脳内酸化ストレスの抑制が認められた。一方、骨髄間葉系幹細胞治療も酸化還元状態を改善し、空間記憶能を改善させ、脳Aβ病理を改善させることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急激に高齢化が進む中で，費用対効果に優れたADに対する治療方法の確立が急務である。ガランタミンはすでにAD治療薬として使用されているため、安全性という面でも確立されている薬剤であり、費用対効果に優れた予防薬となる可能性がある。骨髄間葉系幹細胞は他疾患ですでに実臨床応用が開始されている治療であり安全性の検討がなされていることから、詳細な分子生物学的機序を解明することができれば、ADに対する新規治療として近い将来に実現可能であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Eculizumab improves fatigue in refractory generalized myasthenia gravis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Andersen H, Mantegazza R, Wang JJ, O'Brien F, Patra K, Howard JF Jr; REGAIN Study Group.
  • 雑誌名: Qual Life Res. 巻: - 号: 8 ページ: 2247-2254
  • DOI: 10.1007/s11136-019-02148-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and Radiological Characteristics of Intracranial Artery Dissection Using Recently Proposed Diagnostic Criteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Yamaguchi Y, Makita N, Morita Y, Ide T, Wada S, Mizoguchi T, Ikenouchi H, Miwa K, Yi K, Irie K, Shimohama S, Ihara M, Toyoda K, Koga M
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: Epub 号: 6 ページ: 30063-1
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.02.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD14 and Toll-Like Receptor 4 Promote Fibrillar Aβ42 Uptake by Microglia Through A Clathrin-Mediated Pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Manabe T, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 68 号: 1 ページ: 323-337
  • DOI: 10.3233/jad-180904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of eculizumab in generalized myasthenia gravis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Muppidi S, Utsugisawa K, Benatar M, Murai H, Barohn RJ, Illa I, Jacob S, Vissing J, Burns TM, Kissel JT, Nowak RJ, Andersen H, Casasnovas C, de Bleecker JL, Vu TH, Mantegazza R, O'Brien FL, Wang JJ, Fujita KP, Howard JF Jr; Regain
  • 雑誌名: Muscle Nerve. 巻: - 号: 1 ページ: 14-24
  • DOI: 10.1002/mus.26447
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Mitochondrial Oxidative Stress in the Brain of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease by in vitro Electron Paramagnetic Resonance Spectroscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Iwahara N, Matsushita T, Suzuki S, Hisahara S, Kawamata J, Suzuki H, Emoto MC, Fujii HG, Shimohama S.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's disease 巻: 67 号: 3 ページ: 1079-1087
  • DOI: 10.3233/jad-180985
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Japanese early-stage trial of high-dose methylcobalamin for amyotrophic lateral sclerosis (JETALS): Protocol for a randomized controlled trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Oki Ryosuke、Izumi Yuishin、Nodera Hiroyuki、Ishihara Tomohiko，Kaji Ryuji、JETALS et al.
  • 雑誌名: JMIR Research Protocols 巻: 7 号: 12 ページ: e12046-e12046
  • DOI: 10.2196/12046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of moyamoya disease after non-herpetic acute limbic encephalitis: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Mikami T, Suzuki H, Komatsu K, Yamamoto D, Shimohama S, Houkin K, Sugita S, Hasegawa T, Mikuni N.
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: 53 ページ: 250-253
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2018.04.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishing a New Screening System for Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease with Mental Rotation Tasks that Evaluate Visuospatial Function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Shinozaki J, Yazawa S, Ueki Y, Matsukawa N, Shimohama S, Nagamine T.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 61(4) 号: 4 ページ: 1653-1665
  • DOI: 10.3233/jad-170801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor-specific agonist DMXBA (GTS-21) attenuates Aβ accumulation through suppression of neuronal γ-secretase activity and promotion of microglial amyloid-β phagocytosis and ameliorates cognitive impairment in a mouse model of Alzheimer's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takata K., et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 62 ページ: 197-209
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.10.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fingolimod induces BAFF and expands circulating transitional B cells without activating memory B cells and plasma cells in multiple sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yusei、Niino Masaaki、Takahashi Eri、Suzuki Masako、Mizuno Masanori、Hisahara Shin、Fukazawa Toshiyuki、Amino Itaru、Nakano Fumihito、Nakamura Masakazu、Akimoto Sachiko、Minami Naoya、Fujiki Naoto、Doi Shizuki、Shimohama Shun、Terayama Yasuo、Kikuchi Seiji
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 187 ページ: 95-101
  • DOI: 10.1016/j.clim.2017.10.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) in Altering Activated Microglia Phenotype in APPswe/PS1dE9 Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Manabe T, Suzuki H, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 55 号: 3 ページ: 1235-1247
  • DOI: 10.3233/jad-160887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a DJ-1-binding compound on spatial learning and memory impairment in a mouse model of Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Y, Inden M, Kimoto K, Takata K, Yanagisawa D, Hijioka M, Ashihara K, Tooyama I, Shimohama S, Ariga H
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer’s Disease 巻: 55 号: 1 ページ: 67-72
  • DOI: 10.3233/jad-160574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) in altering activated microglia phenotype in APPswe/PS1dE9 mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwahara n, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Manabe T, Suzuki H, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S
  • 雑誌名: Journal of Alzheimers Disease 巻: 55 ページ: 1235-1247
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of a DJ-1-binding compound on spatial learning and memory impairment in a mouse model of Alzheimer disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Y, Inden M, Kimoto Y, Takata K, Yanagisawa D, Hijioka M, Ashihara E, Tooyama I, Shimohama S, Ariga H
  • 雑誌名: Journal of Alzheimers Disease 巻: 55 ページ: 67-72
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Progressive multifocal leukoencephalopathy after autologous peripheral blood stem cell transplantation in a patient with multiple myeloma treated with combination therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa K, Hisahara S, Matsuura Y, Ikeda K, Tsuda E, Saitoh M, Nakamichi K, Saijo M, Kamihara Y, Sato T, Kawamata J, Shimohama S
  • 雑誌名: Journal of Neurological Science 巻: 368 ページ: 304-306
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.07.045
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of monocarboxylate transporter 1 suppresses the proliferation of glioblastoma stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Takata K, Ashihara E.
  • 雑誌名: J Physiol Sci 巻: 66 ページ: 74-81
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2016.02.008
  • NAID: 40020922534
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Temporal changes of CD14 expression in APdE9 mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Rat Bone Marrow-derived MSC Improve Oxidative Stress in Alzheimer's Disease Mouse Mode. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa K, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Effectiveness of galantamine treatment in normal cognition phase of APPswe/PS1dE9 mice.. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] The evaluation of mitochondrial Abeta accumulation and oxidative stress in APdE9 mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] CD14 and Toll-like receptor 4 promote fibrillar Aβ uptake by microglia through clathrin-mediated pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [学会発表] APPswe/PS1dE9マウスにおけるガランタミンの超早期治療の有効性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤太郎，下濱俊ら.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスでは早期にミトコンドリアで酸化ストレスが増大する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 真部達郎，下濱俊ら.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスにおける骨髄間葉系幹細胞治療のメカニズム検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 横川和樹，下濱俊ら.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [学会発表] 脳血流IMP-SPECTにおけるCIScore解析によるDLB・AD鑑別の検証. (2018)
  • 著者名/発表者名: 松村晃寛，下濱俊ら.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Research
• [学会発表] Stimulation of nicotinic acetylcholine receptor suppresses expression of CD14 in microglia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Cytosolic SIRT3 Protects PC12 cells against amyloid beta toxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Transplantation of Rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells regulates oxidative stress in alzheimer’s disease transgenic mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa K, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of galantamine treatment in very early stage of APPSWE/PS1DE9 mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Early Aβ accumulation in the mitochondria produces oxidative stress and Induces neurodegeneration in APDE9 mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Shimohama S, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Mesenchymal stem cell-conditioned medium induces microglia into M2 phenotype and promotes amyloid β-phagocytosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwahara N, Saito T, et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [図書] Nicotinic Acetylcholine Receptor Signaling in Neuroprotection (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike A, Shimohama S, Misu Y
  • 総ページ数: 191
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811084874