血管平滑筋細胞の脂肪酸組成と分化転換：糖尿病性動脈硬化の新規メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 16H05294
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 倉林 正彦 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00215047)
• 研究分担者: 磯 達也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 研究員 (10400756)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2016年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 血管平滑筋 / エネルギー代謝 / 脂肪酸 / 血管平滑筋細胞 / 形質変換 / 転写因子 / 糖尿病 / KLF4 / AMPK

研究成果の概要

本研究では、血管平滑筋細胞内のエネルギー代謝の変化がどのような分子メカニズムで血管平滑筋細胞の形質変換を調節するのかを明らかにするとともに、血管傷害後の内膜増殖や増殖因子への反応性にどのような影響を及ぼすかを解析した。そして、脂肪酸組成の変化は、AMP-activated protein kinase (AMPK), KLF4, p53/p21, mTORなど細胞機能の調節に中心的な役割をもつ蛋白の発現に大きな影響を与えることを見出した。本研究の成果は、広く、細胞内エネルギー代謝が糖尿病を中心とする血管疾患の発症と進展の機序解明に貢献し得る。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、血管平滑筋細胞に留まらず、さまざまな細胞における脂肪酸代謝の変化が細胞の増殖や分化調節にどのような役割を持つかに関しての研究と繋がり、再生医学やがん細胞の生物学にも波及しうる成果を提供しうると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Exercise endurance capacity is markedly reduced due to impaired energy homeostasis during prolonged fasting in FABP4/5 deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Haruyama H, Sunaga H, Matsui M, Matsui H, Tanaka R, Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: BMC Physiology 巻: 19(1) ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12899-019-0038-6
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Circulating FABP4 is eliminated by the kidney via glomerular filtration followed by megalin-mediated reabsorption (2018)
  • 著者名/発表者名: Shrestha S, Sunaga H, Hanaoka H, Yamaguchi A, Kuwahara S, Umbarawan Y, Nakajima K, Machida T, Murakami M, Saito A, Tsushima Y, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8(1) ページ: 16451-16451
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34902-w
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] CD36 is indispensable for nutrient homeostasis and endurance exercise capacity during prolonged fasting (2018)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Haruyama H, Sunaga H, Matsui H, Matsui M, Tanaka R, Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Putri M, Yamaguchi A, Hanaoka H, Negishi K, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 6(19)
  • DOI: 10.14814/phy2.13884
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Myocardial fatty acid uptake through CD36 is indispensable for sufficient bioenergetic metabolism to prevent progression of pressure overload-induced heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Obinata H, Yamaguchi A, Hanaoka H, Hishiki T, Hayakawa N, Sano M, Sunaga H, Matsui H, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8(1) ページ: 12035-12035
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30616-1
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Glucose is preferentially utilized for biomass synthesis in pressure-overloaded hearts: evidence from fatty acid-binding protein-4 and -5 knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Yamaguchi A, Hanaoka H, Hishiki T, Nagahata-Naito Y, Obinata H, Sano M, Sunaga H, Matsui H, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: - ページ: 1132-1144
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy063
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Ethanolamine utilization supports Clostridium perfringens growth in infected tissues. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, Hidehiko
  • 雑誌名: Microb Pathog. 巻: 78 ページ: 96-100
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Robust suppression of cardiac energy catabolism with marked accumulation of energy substrates during lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MR, Obinata H, Yamaguchi A, Sunaga H, Matsui H, Hishiki T, Matsuura T, Koitabashi N, Obokata M, Hanaoka H, Haque A, Kunimoto F, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Metabolism 巻: - ページ: 47-57
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2017.09.003
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Elovl6-driven Fatty Acid Metabolism Regulates Vascular Smooth Muscle Cell Phenotype through AMPK/KLF4 Signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Matsui H, Anjo S, Syamsunarno MR, Koitabashi N, Iso T, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 5
  • DOI: 10.1161/jaha.116.004014
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [学会発表] Circlating Ketone Body as a Novel biomarker for Worse Clinical Outcomes in Hemodialysis Patient (2018)
  • 著者名/発表者名: 須永浩章、小保方 優、根岸一明、小川哲也、磯 達也、小板橋紀通、倉林正彦
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Glucose is Preferably Utilized for Biomass Synthesis Rather than ATP Production in Pressure-overloaded CD36 Deficient Heart (2018)
  • 著者名/発表者名: Yogi Umbarawan,Mas Rizky AA Syamsunarno,Koitabashi N,Kurabayashi M,Iso T.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Identificaion and Molecular Mechanisms of Fibroblast Growth Factor 21 as a Novel Biomarker for Metabolic Stress in Acute Myocardial Infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koitabashi N,Sunaga H,Matsui H,Iso T,Kurabayashi M
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Elevation of Serum Fibroblast Growth Factor 21 in Patients With Acute Myocardial Infarction:A Potential Role of Ampk Activation Following Sympathetic Overdrive (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H.,Koitabashi N.,Matsui H.,Iso T.,Yokoyama T.,Kurabayashi M.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] Inhibition of Fatty Acid Synthase Suppresses Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Neointimal Formation:Potential Therapeutic Target in Atehrosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsui H,Sunaga H,Iso T,Yokoyama T,Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Identificaion and Molecular Mechanisms of Fibroblast Growth Factor 21 as a Novel Biomarker for Metabolic Stress in Acute Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Koitabashi N,Sunaga H,Matsui H,Iso T,Kurabayashi M
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A shift of energy substrate shift from fatty acids to glucose exacerbates cardiac dysfunction during pressure overload: A lesson learned from fatty acid binding protein-4 and -5 knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yogi Umbarawan
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2017-03-17