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肺がんの髄膜がん腫症における分子標的薬耐性を克服する研究

研究課題

研究課題/領域番号 16H05308
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 呼吸器内科学
研究機関金沢大学

研究代表者

矢野 聖二  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2016年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
キーワード分子標的薬耐性 / 髄膜がん腫症 / EGFR-TKI / 髄膜がん種症 / 耐性変異 / 中枢神経系転移 / ALK阻害薬耐性 / NTRK1融合遺伝子陽性がん
研究成果の概要

EGFR変異肺がんの髄膜がん腫症モデルで、MET遺伝子コピー数増加が第1世代EGFR-TKI耐性を誘導し、MET阻害薬の併用により耐性を克服できることを明らかにした。また同モデルで第3世代EGFR-TKIの獲得耐性を誘導する2つの遺伝子変異を同定した。ALK肺がんの同モデルでEGFRリガンドであるアンフィレグリンがALK-TKIアレクチニブの獲得耐性を誘導し、EGFR-TKIの併用により耐性を克服できることを明らかにした。NTRK1融合遺伝子陽性がん細胞の脳転移モデルで、NTRK1-G667C変異がTRK-A阻害薬エントレクチニブ耐性を誘導し、フォレチニブが耐性を克服することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、肺がんの髄膜がん腫症における分子標的薬耐性の新たなメカニズムが同定されるとともに治療法の候補が見つかったことから、近い将来耐性克服を目指す臨床試験が行われ成果が患者に還元される可能性が生まれた。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (18件) (うち国際共著 4件、 査読あり 17件、 オープンアクセス 9件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 4件、 招待講演 4件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Distribution and Activity of Lenvatinib in Brain Tumor Models of Human Anaplastic Thyroid Cancer Cells in Severe Combined Immune Deficient Mice2019

    • 著者名/発表者名
      Wang Rong、Yamada Tadaaki、Arai Sachiko、Fukuda Koji、Taniguchi Hirokazu、Tanimoto Azusa、Nishiyama Akihiro、Takeuchi Shinji、Yamashita Kaname、Ohtsubo Koshiro、Matsui Junji、Onoda Naoyoshi、Hirata Eishu、Taira Shu、Yano Seiji
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics

      巻: x 号: 5 ページ: 947-56

    • DOI

      10.1158/1535-7163.mct-18-0695

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epithelial-to-Mesenchymal Transition Is a Mechanism of ALK Inhibitor Resistance in Lung Cancer Independent of ALK Mutation Status.2019

    • 著者名/発表者名
      Fukuda K, Takeuchi S,Yano S, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: 79(7) 号: 7 ページ: 1658-1670

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-18-2052

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S.2018

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S.
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 10 号: 1 ページ: 259-259

    • DOI

      10.1038/s41467-018-08074-0

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Pulmonary carcinosarcoma showing an obvious response to pazopanib: a case report.2018

    • 著者名/発表者名
      Tanimoro A, Yano S, et al.
    • 雑誌名

      BMC Pulm Med

      巻: 18(1) 号: 1 ページ: 193-193

    • DOI

      10.1186/s12890-018-0757-7

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Foretinib Overcomes Entrectinib Resistance Associated with NTRK1 G667C Mutation in NTRK1 Fusion-Positive Tumor Cells in a Brain Metastasis Model2018

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Nishiyama
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research

      巻: 24 号: 10 ページ: 23572369-23572369

    • DOI

      10.1158/1078-0432.ccr-17-1623

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Distinct dependencies on receptor tyrosine kinases in the regulation of MAPK signaling between BRAF V600E and non-V600E mutant lung cancers2018

    • 著者名/発表者名
      Kotani Hiroshi、Adachi Yuta、Kitai Hidenori、Tomida Shuta、Bando Hideaki、Faber Anthony C.、Yoshino Takayuki、Voon Dominic C.、Yano Seiji、Ebi Hiromichi
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 37 号: 13 ページ: 1775-1787

    • DOI

      10.1038/s41388-017-0035-9

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Histone deacetylase inhibition enhances the antitumor activity of a MEK inhibitor in lung cancer cells harboring RAS mutations. Mol Cancer Ther 2018 17:17-25. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0146.2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada T, Amann JM, Tanimoto A, Taniguchi H, Shukuya T, Timmers C, Yano S, Shilo K, Carbone DP.
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics

      巻: 17 ページ: 17-25

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際共著
  • [雑誌論文] Foretinib overcomes entrectinib resistance associated with the NTRK1 G667C mutation in NTRK1 fusion-positive tumor cells in a brain metastasis model.2018

    • 著者名/発表者名
      22.Nishiyama A, Yamada T, Kita K, Wang R, Arai S, Fukuda K, Tanimoto A, Takeuchi S, Tange S, Tajima A, Furuya N, Kinoshita T, Yano S.
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research

      巻: [Epub ahead of print]

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MET copy number gain is associated with gefitinib resistance in leptomeningeal carcinomatosis of EGFR-mutant lung cancer.2017

    • 著者名/発表者名
      Nanjo S, Arai S, Wang W, Takeuchi S, Yamada T, Hata A, Katakami N, Okada Y, Yano S.
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics

      巻: 16 ページ: 506-15

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Histone deacetylase 3 inhibition overcomes BIM deletion polymorphism-mediated osimertinib-resistance in EGFR-mutant lung cancer.2017

    • 著者名/発表者名
      Tanimoto A, Takeuchi S, Arai S, Fukuda K, Yamada T, Roca X, Ong ST, Yano S.
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research

      巻: 23 ページ: 3139-49

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] n vitro and in vivo anti-tumor activity of alectinib in tumor cells with NCOA4-RET.2017

    • 著者名/発表者名
      Arai S*, Kita K*, Tanimoto A, Takeuchi T, Fukuda K, Sato H, Yano S. *: equally contribution.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 8 号: 43 ページ: 73766-73

    • DOI

      10.18632/oncotarget.17900

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Podoplanin promotes progression of malignant pleural mesothelioma by regulating motility and focus formation.2017

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi S, Fukuda K, Yamada T, Arai S, Takagi S, Ishii G, Ochiai A, Iwakiri S, Itoi K, Uehara H, Nishihara H, Fujita N, Yano S.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 108 号: 4 ページ: 696-703

    • DOI

      10.1111/cas.13190

    • NAID

      120006306235

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of MET inhibition on small-cell lung cancer cells showing aberrant activation of the hepatocyte growth factor/MET pathway.2017

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi H, Yamada T, Takeuchi S, Arai S, Fukuda K, Sakamoto S, Kawada M, Yamaguchi H, Mukae H, Yano S.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 108 号: 7 ページ: 1378-1385

    • DOI

      10.1111/cas.13268

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Resistance mediated by alternative receptor tyrosine kinases in FGFR1-amplified lung cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Adachi Yuta、Watanabe Kazuyoshi、Kita Kenji、Kitai Hidenori、Kotani Hiroshi、Sato Yuki、Inase Naohiko、Yano Seiji、Ebi Hiromichi
    • 雑誌名

      Carcinogenesis

      巻: 38 号: 11 ページ: 1063-1072

    • DOI

      10.1093/carcin/bgx091

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vivo imaging xenograft models for the evaluation of anti-brain tumor efficacy of targeted drugs.2017

    • 著者名/発表者名
      Kita K, Arai S, Nishiyama A, Taniguchi H, Fukuda K, Wang R, Yamada T, Takeuchi S, Tange S, Tajima A, Nakada M, Yasumoto K, Motoo Y, Murakami T, Yano S.
    • 雑誌名

      Cancer Med

      巻: 6 号: 12 ページ: 2972-2983

    • DOI

      10.1002/cam4.1255

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MET copy number gain is associated with gefitinib resistance in leptomeningeal carcinomatosis of EGFR- mutant lung cancer.2017

    • 著者名/発表者名
      Nanjo S, Arai S, Wang W, Takeuchi S, Yamada T, Hata A, Katakami N, Okada Y, Yano S.
    • 雑誌名

      Mol Cancer Ther

      巻: 16 号: 3 ページ: 506-515

    • DOI

      10.1158/1535-7163.mct-16-0522

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Amphiregulin triggered EGFR activation confers crizotinib-resistance in a mouse model with EML4-ALK cancer and its circumvention with EGFR inhibitors.2017

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi H, Takeuchi S, Fukuda K, Nakagawa T, Arai S, Yamada T, Yamaguchi H, Mukae H, Yano S.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 108 号: 1 ページ: 53-60

    • DOI

      10.1111/cas.13111

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] High efficacy of third generation EGFR inhibitor AZD9291 in a leptomeningeal carcinomatosis model with EGFR-mutant lung cancer cells2016

    • 著者名/発表者名
      Nanjo S, Ebi H, Arai S, Takeuchi S, Yamada T, Mochizuki S, Okada Y, Nakada M, Murakami T, Yano S.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 7(4) 号: 4 ページ: 3847-3856

    • DOI

      10.18632/oncotarget.6758

    • NAID

      120005830568

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Inter-Organ Heterogeneity on Mechanisms of Targeted Drug Resistance-Central Nervous System (CNS) vs Extra CNS-.2018

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Inter-Organ Heterogeneity on Mechanisms of Targeted Drug Resistance-Central Nervous System (CNS) vs Extra CNS-.2018

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      IASLC 19th World Conference on Lung Cancer. (WCLC)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Foretinib circumvents the NTRK1 G667C mutation-associated entrectinib-resistance in the brain and liver metastases produced by NTRK1 fusion-positive tumor cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      10.European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肺がんの新規分子標的治療を開発するトランスレーショナルリサーチ.2017

    • 著者名/発表者名
      矢野聖二.
    • 学会等名
      第57回日本呼吸器学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子標的薬の獲得耐性と耐性克服治療.2017

    • 著者名/発表者名
      矢野聖二.
    • 学会等名
      第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] NTRK1遺伝子異常を有する大腸癌細胞株におけるTRK阻害薬Entrectinib耐性機構の解明とその克服.2017

    • 著者名/発表者名
      西山明宏,矢野聖二,他.
    • 学会等名
      第26回日本がん転移学会学術集会総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] SSP基礎講座・もっと知りたい分子標的薬.2017

    • 著者名/発表者名
      矢野聖二.
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Challenge to overcome targeted drug resistance.2017

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      5.Kanazawa University Cancer Research Institute the 50th Anniversary International Symposium 2017.
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Met copy number gain associates with gefitinib resistance in leptomeningeal carcinomatosis of EGFR mutant lung cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Yano S.
    • 学会等名
      The 17th World Conference on Lung Cancer (WCLC 2016)
    • 発表場所
      Wienna
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肺がんの髄膜がん腫症とEGFR-TKI耐性.2016

    • 著者名/発表者名
      矢野聖二, 新井祥子, 福田康二, 山田忠明, 竹内伸司, 南條成輝, 片上信之, 岡田保典.
    • 学会等名
      第25回日本がん転移学会学術集会総会
    • 発表場所
      米子市
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 金沢大学附属病院がんセンター

    • URL

      http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2016 実績報告書
  • [備考] 金沢大学附属病院がんセンター・金沢大学がん進展制御研究所

    • URL

      http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

URL: 

公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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