SJS/TENの発症機序ならびに病態解明に向けた戦略的研究

• 研究課題/領域番号: 16H05488
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 外園 千恵 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30216585)
• 研究分担者: 木下 茂 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30116024) ; 上田 真由美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60398386)
• 研究協力者: 西垣 裕美
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: Stevens-Johnson症候群 / SJS/TEN / Stevens-Johnson症候群（SJS） / 中毒性表皮壊死融解症（TEN） / 視力障害 / 遺伝素因 / 病態解明 / 薬疹 / 病態 / 微生物感染 / 臨床サンプル / 遺伝子 / プロテオミクス / 中毒性表皮壊死症 / 臨床研究

研究成果の概要

眼障害SJS/TEN患者血漿における脂質メディエーターの解析では、患者においてグリセロリン脂質が低く、oxidized PCが高い傾向をしめした。涙液のプロテオミクス解析では、IL-6, IL-8, IFN-g, eotaxin, RANTES, MIP-1bは、眼障害SJS/TENで上昇していた。IP-10は、有意に減少していた。眼組織・細胞における遺伝子・タンパク発現解析では、PIGR, HEPACAM2, ADH1Cの発現が、有意に減少し、ODZ2 (teneurin-2)が有意に上昇していた。遺伝素因解析では、REC114はじめいくつかの新しい関連遺伝子を確認することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規の疾患関連遺伝子REC114の発見や、患者組織・細胞や涙液の遺伝子ならびにタンパクの変化の発見は、病態把握につながり、今後の治療方針の決定や、新規治療法の開発に役立つものと期待される

研究成果

• [雑誌論文] Expression of prostaglandin E2 receptor 3 in the eyelid epidermis of patients with Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Mieno Hiroki、Ueta Mayumi、Yamada Keiko、Yamanaka Yukito、Nakayama Tomomichi、Watanabe Akihide、Kinoshita Shigeru、Sotozono Chie
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: - 号: 7 ページ: 1022-1027
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-313587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of human antigen class I genes with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular complications in a Korean population (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Ikhyun、Rim John Hoon、Kim Mee Kum、Yoon Kyung-Chul、Joo Choun-Ki、Kinoshita Shigeru、Seo Kyoung Yul、Ueta Mayumi
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 103 号: 4 ページ: 573-576
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-313263
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mucocutaneous inflammation in the Ikaros Family Zinc Finger 1-keratin 5-specific transgenic mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Hamuro J, Nishigaki H, Nakamura N, Shinomiya K, Mizushima K, Hitomi Y, Tamagawa-Mineoka R, Yokoi N, Naito Y, Tokunaga K, Katoh N, Sotozono C, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 73 号: 2 ページ: 395-404
  • DOI: 10.1111/all.13308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 急性期に川崎病との鑑別を要したStevens-Johnson症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本佳保里、福岡秀記、富田晃正、峠岡理沙、稲富 勉、上田真由美、外園千恵
  • 雑誌名: 日眼会誌 巻: 122（9) ページ: 705-710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 白内障手術後の前嚢縁白色塊から術後真菌性眼内炎の診断に至ったStevens-Johnson症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 誇、福岡秀記、米田一仁、外園千恵
  • 雑誌名: 日眼会誌 巻: 122(12) ページ: 928-933
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Results of Detailed Investigations Into Stevens-Johnson Syndrome With Severe Ocular Complications (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 59 号: 14 ページ: DES183-DES183
  • DOI: 10.1167/iovs.17-23537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe Dry Eye With Combined Mechanisms is Involved in the Ocular Sequelae of SJS/TEN at the Chronic Stage (2018)
  • 著者名/発表者名: Sotozono Chie、Ueta Mayumi、Yokoi Norihiko
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 59 号: 14 ページ: DES80-DES80
  • DOI: 10.1167/iovs.18-24019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA Alleles and CYP2C9*3 as Predictors of Phenytoin Hypersensitivity in East Asians (2018)
  • 著者名/発表者名: Su Shih‐Chi、Chen Chun‐Bing、Chang Wan‐Chun、Wang Chuang‐Wei、Fan Wen‐Lang、Lu Lai‐Ying、Nakamura Ryosuke、Saito Yoshiro、Ueta Mayumi、Kinoshita Shigeru、Sukasem Chonlaphat、et al
  • 雑誌名: Clinical Pharmacology & Therapeutics 巻: 105 号: 2 ページ: 476
  • DOI: 10.1002/cpt.1190
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association between HLA-B*44:03-HLA-C*07:01 haplotype and cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular complications in Thailand (2018)
  • 著者名/発表者名: Jongkhajornpong Passara、Lekhanont Kaevalin、Pisuchpen Phattrawan、Chantaren Patchima、Puangsricharern Vilavun、Prabhasawat Pinnita、Suphapeetiporn Kanya、Kinoshita Shigeru、Ueta Mayumi
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 102 号: 9 ページ: 1303-1307
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2017-311823
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of interferon-γ-induced protein 10 in the tears of patients with Stevens-Johnson syndrome with severe ocular complications in the chronic stage (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi、Nishigaki Hiromi、Sotozono Chie、Kinoshita Shigeru
  • 雑誌名: BMJ Open Ophthalmology 巻: 1 号: 1 ページ: e000073-e000073
  • DOI: 10.1136/bmjophth-2017-000073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Leukocyte Antigen Class I Genes Associated With Stevens-Johnson Syndrome and Severe Ocular Complications Following Use of Cold Medicine in a Brazilian Population. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Wakamatsu TH, Ueta M, Tokunaga K, Okada Y, Loureiro RR, Costa KA, Sallum JM, Milhomens JA, Inoue C, Sotozono C, Gomes JÁ, Kinoshita S
  • 雑誌名: JAMA Ophthalmol. 巻: in press 号: 4 ページ: 355-355
  • DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2017.0074
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study using the ethnicity-specific Japonica array: identification of new susceptibility loci for cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular complications (2017)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta , Hiromi Sawai*, Ryosei Shingaki, Yusuke Kawai, Chie Sotozono, Kaname Kojima, Kyung-Chul Yoon, Mee Kum Kim, Kyoung Yul Seo, Choun-Ki Joo, et al. *Contributed equally with the first author
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 4 ページ: 485-489
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.160
  • NAID: 40021158280
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reply: amniotic membrane transplantation in Stevens-Johnson syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Jain Rajat、Sharma Namrata、Basu Sayan、Iyer Geetha、Ueta Mayumi、Sotozono Chie、Kannibiran Chitra、Rathi Varsha M.、Gupta Nidhi、Kinoshita Shigeru、Gomes Jos? A.P.、Chodosh James、Sangwan Virender S.
  • 雑誌名: Survey of Ophthalmology 巻: 62 号: 2 ページ: 249-250
  • DOI: 10.1016/j.survophthal.2016.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] 重症多形滲出性紅斑 スティーヴンス・ジョンソン症候群・中毒性表皮壊死症 診療ガイドライン (2017)
  • 著者名/発表者名: 塩原哲夫、狩野葉子、水川良子、佐山浩二、 橋本公二、藤山幹子、 相原道子、池澤善郎、松倉節子、末木博彦、飯島正文、 渡辺秀晃、 森田栄伸、新原寛之、 浅田秀夫、小豆澤宏明、宮川史、椛島健治、中島沙恵子、野村尚史、 橋爪秀夫、阿部理一郎、 高橋勇人、 青山裕美、黒沢美智子、莚田泰誠、外園千恵、木下茂、上田真由美
  • 雑誌名: 日眼会誌 巻: 121 ページ: 42-86
  • NAID: 130007040223
  • 査読あり
• [雑誌論文] 難治性眼表面疾患に対する新規治療とその実用化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 外園千恵
  • 雑誌名: 京都府立医科大学雑誌 巻: 126 ページ: 145-155
  • NAID: 40021168804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stevens-Johnson症候群の治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和、外園千恵
  • 雑誌名: Frontiers in Dry Eye 涙液から見たオキュラ―サーフェス 別刷 巻: 12 ページ: 51-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis - A Comprehensive Review and Guide to Therapy. I. Systemic Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: 4.Kohanim S, Palioura S, Saeed HN, Akpek EK, Amescua G, Basu S, Blomquist PH, Bouchard CS, Dart JK, Gai X, Gomes JA, Gregory DG, Iyer G, Jacobs DS, Johnson AJ, Kinoshita S, Mantagos IS, Mehta JS, Perez VL, Pflugfelder SC, Sangwan VS, Sippel KC, Sotozono C, Srinivasan B, Tan DT, Tandon R, Tseng SC, Ueta M, Chodosh J.
  • 雑誌名: Ocul Surf 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 2-19
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2015.10.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Acute and Chronic Ophthalmic Involvement in Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis - A Comprehensive Review and Guide to Therapy. II. Ophthalmic Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Kohanim S, Palioura S, Saeed HN, Akpek EK, Amescua G, Basu S, Blomquist PH, Bouchard CS, Dart JK, Gai X, Gomes JA, Gregory DG, Iyer G, Jacobs DS, Johnson AJ, Kinoshita S, Mantagos IS, Mehta JS, Perez VL, Pflugfelder SC, Sangwan VS, Sippel KC, Sotozono C, Srinivasan B, Tan DT, Tandon R, Tseng SC, Ueta M, Chodosh J.
  • 雑誌名: Ocul Surf. 巻: 14(2) 号: 2 ページ: 00011-2
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2016.02.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of Ocular Manifestation and Genetic Association of Allopurinol-Induced Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in South Korea. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lee HS, Ueta M, Kim MK, Seo KY, Sotozono C, Kinoshita S, Yoon KC
  • 雑誌名: Cornea 巻: 35(2) 号: 2 ページ: 199-204
  • DOI: 10.1097/ico.0000000000000708
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Stevens Johnsons Syndrome: The Role of an Ophthalmologist. (2016)
  • 著者名/発表者名: 3.Jain R, Sharma N, Basu S, Iyer G, Ueta M, Sotozono C, Kannibiran C, Rathi VM, Gupta N, Kinoshita S, Gomes JA, Chodosh J, Sangwan VS.
  • 雑誌名: Surv Ophthalmol 巻: - 号: 4 ページ: 168-88
  • DOI: 10.1016/j.survophthal.2016.01.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma Lipid Profiling of Patients with Chronic Ocular Complications Caused by Stevens Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Ueta M, Maekawa K, Sotozono C, Kinoshita S, Saito Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 11 ページ: e0167402-e0167402
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167402
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 重症多形滲出性紅斑 スティーヴンス・ジョンソン症候群・中毒性表皮壊死症 診療ガイドライン (2016)
  • 著者名/発表者名: 塩原哲夫、狩野葉子、水川良子、佐山浩二、 橋本公二、藤山幹子、 相原道子、池澤善郎、松倉節子、末木博彦、飯島正文、 渡辺秀晃、 森田栄伸、新原寛之、 浅田秀夫、小豆澤宏明、宮川史、椛島健治、中島沙恵子、野村尚史、 橋爪秀夫、阿部理一郎、 高橋勇人、 青山裕美、黒沢美智子、莚田泰誠、外園千恵、木下茂、上田真由美
  • 雑誌名: 日皮会誌 巻: 126 ページ: 1637-1685
  • NAID: 130007040223
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Ocular surface reconstruction using stem cell and tissue engineering. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Inatomi T, Sotozono C, Koizumi N, Kinoshita S
  • 雑誌名: Prog Retin Eye Res 巻: 51 ページ: 187-207
  • DOI: 10.1016/j.preteyeres.2015.07.003
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Treatment strategies of chronic SJS patients in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C
  • 学会等名: The 4th international Stevens-Johnson syndrome symposium
  • 国際学会
• [学会発表] HLA types associated with Stevens-Johnson Syndrome with Severe Ocular Complications (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueta M
  • 学会等名: The 4th international Stevens-Johnson syndrome symposium
• [学会発表] Significant Association between HLA-B*44:03 and Cold medicine related Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) with Severe Ocular complications in various ethnic populations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta M，Jongkhajornpong P，Wakamatsu TH，Kannabiran C，Lekhanont K，Gomes JAP，SaV，Sotozono C，Kinoshita Sngwan
  • 学会等名: Drug Hypersensitivitiy Meeing 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Gene Expression Analysis of conjunctival epithelium of Stevens-Johnson syndrome patients in the chronic stage. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta M，Nishigaki H，Sotozono C，Ohsako S，Yokoi N，Kinoshita S
  • 学会等名: Biennial Meeting of the International Society for Eye Research(ISER 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Cold medicine related Stevens-Johnson syndrome associated with Hla-B*44:03 in various ethnic populations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta M，Jongkhajornpong P，Wakamatsu TH，Kannabiran C，Lekhanont K，Gomes JA，Sangwan VS，Sotozono C，Kinoshita S
  • 学会等名: AAO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性期Stevens-Johnson症候群の特徴的所見と診断基準 (2018)
  • 著者名/発表者名: 外園千恵、三重野洋喜、上田真由美、小川葉子、佐竹良之、島﨑 潤、森田栄伸
  • 学会等名: 第124回京都眼科学会
• [学会発表] 前眼部所見からみた慢性期Stevens-Johnson症候群の悪化・非悪化に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和、上田真由美、福岡秀記、田尻健介、稲富 勉、横田 勲、横井則彦、木下 茂、池田恒彦、外園千恵
  • 学会等名: 第72回日本臨床眼科学会
• [学会発表] Pharmacogenomics「HLA class I & II analysis of Acetaminophen related Stevens-Johnson Syndrome」． (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta M，Tokunaga K，Sotozono C，Yabe T，Kinoshita S
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第63回大会
• [学会発表] Pterygium, MMP, SJS, and Chemical Injury・Treatment of Stevens-Johnson Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Sotozono Chie
  • 学会等名: 32nd Asia-Pacific Academy of Ophthalmology (APAO2017)
  • 国際学会
• [学会発表] The expression of prostaglandin E2 receptor 3 in the eyelid epidermis of patients with Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mieno,Mayumi Ueta,Keiko Yamada,Yukito Yamanaka,Tomomichi Nakayama,Akihide Watanabe,Shigeru Kinoshita,Chie Sotozono
  • 学会等名: ARVO 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Extended removal of continuous curvilinear capsulorrhexis, including fungal lesions, in a Stevens-Johnson patient after cataract surgery (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideki Fukuoka,Hokoru Yoshioka,Kazuhito Yoneda,Chie Sotozono
  • 学会等名: 35th Congress of the European Society of Cataract and Refractive Surgeons
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term Clinical Course of Stevens-Johnson Syndrome with Ocular Sequelae (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamato Yoshikawa,Mayumi Ueta,Tsutomu Inatomi,Norihiko Yokoi,Tsunehiko Ikeda,Chie Sotozono
  • 学会等名: AAO 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 瘢痕性角結膜上皮症 up to date (2017)
  • 著者名/発表者名: 外園千恵
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] 前嚢縁の真菌塊形成により白内障術後眼内炎と判明したStevens-Johnson症候群の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福岡秀記、吉岡誇、米田一仁、外園千恵.
  • 学会等名: フォーサム2017大阪・第54回日本眼感染症学会
• [学会発表] 付加価値使用コンタクトレンズの可能性輪部支持ハードコンタクトレンズの可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 外園千恵
  • 学会等名: フォーサム2017大阪・第60回日本コンタクトレンズ学会総会
• [学会発表] 近未来の組織・細胞治療羊膜移植および培養自家口腔粘膜上皮シート移植 (2017)
  • 著者名/発表者名: 外園千恵
  • 学会等名: 第16回日本組織移植学会総会・学術集会
• [学会発表] 慢性期Stevens-Johnson症候群の涙液中IP-10の低下 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上田真由美、西垣裕美、外園千恵、木下 茂
  • 学会等名: 角膜カンファランス2017/第41回日本角膜学会総会/第33回日本角膜移植会
• [学会発表] Stevens-Johnson症候群に対する培養自家口腔粘膜上皮移植と輪部支持HCL装用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 富田有佳、上田真由美、中村隆宏、稲富 勉、木下 茂、外園千恵
  • 学会等名: 角膜カンファランス2017/第41回日本角膜学会総会/第33回日本角膜移植会
• [学会発表] 慢性期Stevens-Johnson症候群の長期経過 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和、上田真由美、稲富 勉、横井則彦、木下 茂、田尻健介、池田恒彦、外園千恵
  • 学会等名: 角膜カンファランス2017/第41回日本角膜学会総会/第33回日本角膜移植会
• [学会発表] Stevens-Johnson症候群および中毒性表皮壊死症の初期治療と予後 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本佳保里、稲富 勉、上田真由美、外園千恵、木下 茂
  • 学会等名: 角膜カンファランス2017/第41回日本角膜学会総会/第33回日本角膜移植会
• [学会発表] 保存的治療が奏功した中毒性表皮壊死症による重篤な角膜上皮欠損の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森川恵輔、稲富 勉、近藤衣里、稲垣香代子、外園千恵
  • 学会等名: 角膜カンファランス2017/第41回日本角膜学会総会/第33回日本角膜移植会
• [学会発表] 睫毛乱生症を合併したSJS患者の眼瞼皮膚表皮におけるEP3の発現の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三重野洋喜、上田真由美、山田桂子、山中行人、中山知倫、渡辺彰英、木下 茂、外園千恵
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] 川崎病との鑑別を要したStevens-Johnson症候群の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本佳保里、福岡秀記、富田晃正、峠岡理沙、稲富 勉、上田真由美、外園千恵
  • 学会等名: 第73回日本弱視斜視学会総会(JASA)・第42回小児眼科学会総会(JAPO)合同学会