脂質メタボッリクスイッチ制御による幹細胞性維持および多分化能制御

• 研究課題/領域番号: 16H05529
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 歯科医用工学・再生歯学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 犬塚 博之 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (20335863)
• 研究分担者: 福本 敏 東北大学, 歯学研究科, 教授 (30264253) ; 齋藤 正寛 東北大学, 歯学研究科, 教授 (40215562) ; 竹田 浩之 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (40609393) ; 福島 秀文 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (70412624)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: タンパク質分解 / 脂質代謝 / Lipin1 / beta-TRCP / 間葉系幹細胞 / 歯髄幹細胞 / SCF/beta-TRCP / 蛋白質分解 / ユビキチン-プロテアソーム系

研究成果の概要

脂質代謝経路の調節による質の高い細胞分化誘導法確立の着想から、本研究では脂質代謝恒常性維持に重要なLipin1 タンパク質の分解制御機構を明らかにすることで、細胞内脂質合成経路の任意の制御を可能とし、効率的で均一な幹細胞分化誘導法の開発につなげることを目的とした。本解析によりユビキチン・プロテアソーム系および栄養シグナル依存的なLipin1分解誘導経路を同定することが出来たことから、Lipin1分解調節を介した幹細胞分化制御法の試みに関する重要な知見が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

再生医療研究において間葉系幹細胞の応用が進められているが、幹細胞代謝研究領域での脂質代謝調節に焦点を当てた研究は少ない。薬理学的および遺伝学的アプローチにより脂質合成制御が幹細胞で可能となれば、効率的な細胞分化誘導のほか移植後細胞の脂肪細胞分化転換抑制にも応用可能となることから、本研究で得られた知見は高効率かつ安定的な幹細胞分化誘導法開発の基礎となると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Beth Israel Deaconess Medical Center(米国)
• [国際共同研究] Beth Israel Deaconess Medical Center(米国)
• [雑誌論文] Physiological functions of FBW7 in cancer and metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Kouhei、Nihira Naoe Taira、Inuzuka Hiroyuki、Wei Wenyi
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 46 ページ: 15-22
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2018.02.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SCFβ-TRCP E3 ubiquitin ligase targets the tumor suppressor ZNRF3 for ubiquitination and degradation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ci Yanpeng、Li Xiaoning、Chen Maorong、Zhong Jiateng、North Brian J.、Inuzuka Hiroyuki、He Xi、Li Yu、Guo Jianping、Dai Xiangpeng
  • 雑誌名: Protein & Cell 巻: 9 号: 10 ページ: 879-889
  • DOI: 10.1007/s13238-018-0510-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Skp2-dependent reactivation of AKT drives resistance to PI3K inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Clement Emilie、Inuzuka Hiroyuki、Nihira Naoe T.、Wei Wenyi、Toker Alex
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 521 ページ: 3810-3810
  • DOI: 10.1126/scisignal.aao3810
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SCFFBW7-mediated degradation of Brg1 suppresses gastric cancer metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Huang Li-Yu、Zhao Junjie、Chen Hao、Wan Lixin、Inuzuka Hiroyuki、Guo Jianping、Fu Xuhong、Zhai Yangyang、Lu Zhaoning、Wang Xuefei、Han Ze-Guang、Sun Yihong、Wei Wenyi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 3569-3569
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06038-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NOTCH2 Hajdu-Cheney Mutations Escape SCFFBW7-Dependent Proteolysis to Promote Osteoporosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Shimizu K, Watahiki A, Hoshikawa S, Kosho T, Oba D, Sakano S, Arakaki M
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: Nov 16;68(4) 号: 4 ページ: 645-658
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.10.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostate cancer-associated SPOP mutations confer resistance to BET inhibitors through stabilization of BRD4 (2017)
  • 著者名/発表者名: Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, Liu S, Zhong Q, Guo J, Zhang J, Chen T, Shimizu K, Beca F, Blattner M, Vasudevan D, Buckley DL, Qi J, Buser L, Liu P, Inuzuka H, Beck AH, Wang L, Wild PJ, Garraway LA, Rubin MA, Barbieri CE, Wong KK, Muthuswamy SK, Huang J, Chen Y, Bradner JE, Wei W
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 23 号: 9 ページ: 1063-1071
  • DOI: 10.1038/nm.4378
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] FBW7 loss promotes chromosomal instability and tumorigenesis via Cyclin E1/CDK2-mediated phosphorylation of CENP-A (2017)
  • 著者名/発表者名: Takada M, Zhang W, Suzuki A, Kuroda T, Yu Z, Inuzuka H, Gao D, Wan L, Zhuang M, Hu L, Zhai B, Fry C, Bloom K, Li G, Karpen G, Wei W, Zhang Q
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77 ページ: 4881-4893
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Acetylation-dependent regulation of MDM2 E3 ligase activity dictates its oncogenic function. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Nihira NT, Ogura K, Shimizu K, North BJ, Zhang J, Gao D, Inuzuka H, Wei W.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 10 号: 466
  • DOI: 10.1126/scisignal.aai8026
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] G1 cyclins link proliferation, pluripotency and differentiation of embryonic stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Lijun Liu, Wojciech Michowski, Hiroyuki Inuzuka, Kouhei Shimizu, Naoe Taira Nihira, Joel M. Chick, Na Li, Yan Geng, Alice Y. Meng, Alban Ordureau, Aleksandra Kolodziejczyk, Keith L. Ligon, Roderick T. Bronson, Kornelia Polyak, J. Wade Harper, Steven P. Gygi, Wenyi Wei, Piotr Sicinski
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 19 号: 3 ページ: 177-188
  • DOI: 10.1038/ncb3474
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The APC/C E3 Ligase Complex Activator FZR1 Restricts BRAF Oncogenic Function (2017)
  • 著者名/発表者名: Wan L, Chen M, Cao J, Dai X, Yin Q, Zhang J, Song SJ, Lu Y, Liu J, Inuzuka H, Katon JM, Berry K, Fung J, Ng C, Liu P, Song MS, Xue L, Bronson RT, Kirschner MW, Cui R, Pandolfi PP, Wei W
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 7 号: 4 ページ: 424-441
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-16-0647
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The SCFβ-TRCP E3 ubiquitin ligase complex targets Lipin1 for ubiquitination and degradation to promote hepatic lipogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Fukushima H, Ogura K, Lien EC, Nihira NT, Zhang J, North BJ, Guo A, Nagashima K, Nakagawa T, Hoshikawa S, Watahiki A, Okabe K, Yamada A, Toker A, Asara JM, Fukumoto S, Nakayama KI, Nakayama K, Inuzuka H, Wei W.
  • 雑誌名: Sci Signal. doi: 10.1126/scisignal.aah4117. 巻: 10 号: 460 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1126/scisignal.aah4117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nutrient-induced FNIP degradation by SCFβ-TRCP regulates FLCN couplex localization and promotes renal cancer progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, K., Fukushima, H., Shimizu, K., Hidaka, M., Hasumi, H., Ikebe, T., Fukumoto, S., Okabe, K., Inuzuka, H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 6 ページ: 9947-9960
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Regulation of cell survival through post-translational modifications of MCL-1 in tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Inuzuka, Kouhei Shimizu, Mitsuki Chiba, Satoshi Fukumoto, Wenyi Wei
  • 学会等名: The Kick-off Symposium of Advanced Graduate Program for Future Medicine and Health Care
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチン-プロテアソーム経路の破綻によるMCL1安定化機構とその制御方法の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水 康平、千葉 満生、犬塚 博之、福本 敏
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] プロテアソーム阻害剤を用いた効率的骨芽細胞分化誘導法の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 星川 聖良、千葉 満生、綿引 麻美、清水 康平、犬塚 博之、福本 敏
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Notch2 変異を介した骨粗鬆症病態の分子機構解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 犬塚 博之
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Lipin 2タンパク質分解を介したマクロファージ活性化調節機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 綿引麻美、清水康平、瓜生英尚、星川聖良、福本敏、江草宏、犬塚博之
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Analysis of proteasome-dependent lipogenic pathway in hepatocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Seira Hoshikawa, Asami Watahiki, Hidefumi Fukushima, Satoshi Fukumoto, Hiroyuki Inuzuka
  • 学会等名: Japan-NIH Joint Symposium
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2017-02-15
  • 国際学会
• [学会発表] タンパク質分解から考える骨及び脂質代謝制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 犬塚 博之
  • 学会等名: 第５５回日本小児歯科学会大会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] 抗アポトーシスタンパク質MCL1の安定性制御におけるアセチル化の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水 康平、犬塚 博之、福島 秀文、福本 敏
  • 学会等名: 第５９回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Multiple functions of SCF E3 ligase and its implications as a therapeutic target (2017)
  • 著者名/発表者名: 犬塚 博之
  • 学会等名: 第１５回 松山国際学術シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脂質代謝におけるSCF ユビキチンリガーゼの機能と役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 犬塚 博之
  • 学会等名: 第70回 東北大学歯学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチン－プロテアソーム系を介した肝細胞脂質合成経路の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 星川 聖良、綿引 麻美、福島 秀文、福本 敏、犬塚 博之
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 脂質代謝における SCF beta-TRCPユビキチンリガーゼ複合体の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 犬塚 博之, 福島 秀文, 清水 康平, Wenyi Wei, 福本 敏
  • 学会等名: 第58回 歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-08-24
  • 招待講演