新生子腎が化学物質に脆弱である原因の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05889
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 吉岡 亘 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80425496)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 23,790千円 (直接経費: 18,300千円、間接経費: 5,490千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 水腎症 / 多尿 / 尿濃縮障害 / プロスタグランジン / phospholipase / プロスタグランジン合成酵素 / 有害化学物質 / ダイオキシン / 脂肪肝 / 生体分子 / 遺伝子 / 病理学 / 腎

研究成果の概要

芳香族炭化水素受容体(AhR)はダイオキシン類等に結合することで活性化し、水腎症等の毒性現症を発達段階特異的に引き起こす。本研究ではAhRの下流でフォスフォリパーゼcPLA2aが重要な役割を果たすこと明らかにした。また、新生子でcPLA2a/COX-2/mPGES-1経路亢進が尿濃縮障害と多尿を引き起こすことを発見した。成体でこれらの機序が作動しないことが水腎症の時期特異的発症の原因と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

化学物質の生体影響について、発達段階のある時期には悪影響が生じて別の時期には影響が生じないことがある。このように発達段階特異性があることは化学物質の影響評価を困難にする問題であるが、その原因はよく分かっていない。本研究では、芳香族炭化水素類等がマウス新生子に引き起こす水腎症をモデルとして、発症機序をまず解明し、次いで水腎症が生じない時期にこの機序が作動しないことを明らかにした。機序を解明することで発達段階特異性が生じる原因が明らかにできることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Significance of AHR nuclear translocation sequence in 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced cPLA2α activation and hydronephrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Nozomi、Yoshioka Wataru、Yanagisawa Hiroyuki、Tohyama Chiharu
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 巻: 0 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1007/s00204-019-02414-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of Developmental Toxicity of Dioxins and Related Compounds (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Wataru、Tohyama Chiharu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 3 ページ: 617-617
  • DOI: 10.3390/ijms20030617
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of cytosolic phospholipase A2α in reproductive and systemic toxicities in 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-exposed mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Fujisawa, Wataru Yoshioka, Hiroyuki Yanagisawa, Chiharu Tohyama
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 巻: 92 号: 2 ページ: 789-801
  • DOI: 10.1007/s00204-017-2081-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyuria-associated hydronephrosis induced by xenobiotic chemical exposure in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka W, Kawaguchi T, Nishimura N, Akagi T, Fujisawa N, Yanagisawa H, Matsumura F, Tohyama C
  • 雑誌名: American journal of physiology Renal physiology 巻: 311 号: 4 ページ: 752-762
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00001.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] ダイオキシン類が引き起こす授乳期・胎仔期水腎症の病態と原因遺伝子の 解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉岡亘、遠山千春、柳澤裕之
  • 学会等名: 第92回日本産業衛生学会
• [学会発表] Molecular basis of resistance to TCDD-induced hydronephrosis in adult mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: 35.Yoshioka W, Kawaguchi T, Nishimura N, Fujisawa N, Yanagisawa H, Tohyama C
  • 学会等名: SOT2017 (The Annual Meeting of the Society of Toxicology)
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2017-03-12
  • 国際学会