癌幹細胞性維持に関与する腫瘍間質由来ニッチ因子の同定と新規治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 16H06257
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石本 崇胤 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00594889)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 24,050千円 (直接経費: 18,500千円、間接経費: 5,550千円); 2018年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2017年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2016年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: 胃癌 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍間質 / 慢性炎症 / 癌幹細胞 / CAFs

研究成果の概要

癌の再発・転移に深くかかわる癌幹細胞は腫瘍微小環境のニッチ因子を介して癌幹細胞性を維持していると考えられていたが、癌幹細胞ニッチの全貌は明らかになっていなかった。本研究では、癌進展に深く関わるCancer associated fibroblasts(CAFs)を介した、胃癌の新しい浸潤・転移機構を明らかにした。さらに、胃癌CAFsの網羅的遺伝子発現解析の結果、胃癌浸潤を促進するCAFs特異的遺伝子としてロンボイドファミリ―メンバーのRHBDF2を同定し、その機能を解明した。今後、RHBDF2に対する阻害剤を用いた胃癌浸潤・転移抑制に向けた研究の展開が期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで癌細胞の性質に依ると考えられていた浸潤・転移が、腫瘍微小環境に存在する線維芽細胞（CAFs）の働きによって引き起こされることを明らかにした。さらにはCAFsを用いた網羅的な遺伝子発現解析によって、胃がん細胞とCAFsの相互作用を介した浸潤・転移機構に重要な新規遺伝子（RHBDF2）を見出しており、胃癌浸潤の新たな分子メカニズムの解明に繋がった。

研究成果

• [雑誌論文] Conophylline suppresses pancreatic cancer desmoplasia and cancer-promoting cytokines produced by cancer-associated fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Ishii, K. Araki, T. Yokobori, K. Hagiwara, G. Dolgormaa, T. Yamanaka, T. Handa, M. Tsukagoshi, T. Igarashi, A. Watanabe, N. Kubo, N. Harimoto, A. Masamune, K. Umezawa, H. Kuwano, K. Shirabe
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 10 号: 1 ページ: 334-434
  • DOI: 10.1111/cas.13874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima Kota、Ohmuraya Masaki、Miyake Keisuke、Koiwa Mayu、Uchihara Tomoyuki、Izumi Daisuke、Gao Feng、Yonemura Atsuko、Bu Luke、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Baba Yoshifumi、Chikamoto Akira、Yamashita Yo-ichi、Furukawa Toru、Araki Kimi、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 8 ページ: 1211-1224
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0510-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 245 号: 4 ページ: 445-455
  • DOI: 10.1002/path.5098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase by interleukin-1β from activated macrophages leads to poor prognosis in pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Komohara Y, Bu L, Tsukamoto M, Itoyama R, Miyake K, Uchihara T, Ogata Y, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109(2) 号: 2 ページ: 462-470
  • DOI: 10.1111/cas.13467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 promotes oesophageal cancer cell proliferation via metabolic reprogramming and detoxification of reactive oxygen species. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitano Y, Baba Y, Nakagawa S, Miyake K, Iwatsuki M, Ishimoto T, Yamashita YI, Yoshida N, Watanabe M, Nakao M, Baba H.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 244(3) 号: 3 ページ: 346-357
  • DOI: 10.1002/path.5021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Joyce LN, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: in press 号: 1 ページ: 191-204
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.03.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Colorectal Cancer Stem Cells Acquire Chemoresistance Through the Upregulation of F-Box/WD Repeat-Containing Protein 7 and the Consequent Degradation of c-Myc. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi D, Ishimoto T, Miyake K, Eto T, Arima K, Kiyozumi Y, Uchihara T, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Goel A, Tan P, Baba H.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 35(9) 号: 9 ページ: 2027-2036
  • DOI: 10.1002/stem.2668
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L1 Expression, Tumor-infiltrating Lymphocytes, and Clinical Outcome in Patients With Surgically Resected Esophageal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Baba Y, Ishimoto T, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: Dec 4 号: 3 ページ: 471-478
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000002616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical usefulness of postoperative C-reactive protein/albumin ratio in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Yamashita YI, Hashimoto D, Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Miyata T, Okabe H, Ishimoto T, Imai K, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: Am J Surg. 巻: Aug 26 号: 1 ページ: 111-115
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2017.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] The microbiome and hepatobiliary-pancreatic cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Nakagawa S, Sawayama H, Ishimoto T, Imai K, Iwatsuki M, Hashimoto D, Baba Y, Yamashita YI, Yoshida N, Chikamoto A, Baba H
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 402 ページ: 9-15
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor receptor 2 expression, but not its genetic amplification, is associated with tumor growth and worse survival in esophagogastric junction adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Imamura Y, Nakamura K, Ishimoto T, Nakagawa S, Miyake K, Nakaji Y, Tsuda Y, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Saeki H, Yoshida N, Oki E, Watanabe M, Oda Y, Bass AJ, Maehara Y, Baba H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press 号: 15 ページ: 19748-61
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7782
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CXCL12/CXCR4 activation by cancer-associated fibroblasts promotes integrin β1 clustering and invasiveness in gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi D, Ishimoto T, Miyake K, Sugihara H, Eto K, Sawayama H, Yasuda T, Kiyozumi Y, Kaida T, Kurashige J, Imamura Y, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Takamori H, Araki N, Tan P, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 1;138(5) 号: 5 ページ: 1207-19
  • DOI: 10.1002/ijc.29864
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Extracellular vesicles from cancer associated fibroblasts induce drug resistance via integrinβ1/FAK signaling in gastric cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Takatsugu Ishimoto、Tomoyuki Uchihara, Keisuke Miyake, Atsuko Yonemura, Tadahito Yasuda, Rumi Itoyama, Masaaki Iwatsuki, Yoshifumi Baba, Naoya Yoshida, Hideo Baba
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍間質に依存するdiffuse-type胃がん浸潤性増殖機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.石本崇胤、三宅慧輔、伊東山瑠美、内原智幸、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Expansion of pancreatic cancer stem-like cells through PGE2 accumulation in inflammatory environment (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Takatsugu Ishimoto, Kota Arima,Luke Bu,Tomoyuki Uchihara,Keisuke Miyake,Tsugio Eto,Rumi Itoyama,Hideo Baba
  • 学会等名: AACR annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍炎症環境において間質に依存する胃癌進展の分子メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、内原智幸、有馬浩太、泉大輔、岩槻政晃、馬場祥史、渡邊雅之、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] RHBDF2 in stromal fibroblasts mediates TGF-β signaling and enhances gastric cancer cell invasion via intercellular crosstalk. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Yashiro M, Eto T, Izumi D, Arima K, Baba Y, Watanabe M, Hirakawa K, Baba H.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a new molecule mediating gastric cancer invasion based on genomic analysis of cancer-associated fibroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Yashiro M, Eto T, Arima K, Izumi D, Baba Y, Hirakawa K, Tan P, Baba H.
  • 学会等名: 12th International gastric cancer congress.
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍炎症環境における間質とのクロストークを介したdiffuse-type胃癌進展機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: JDDW 2017
• [学会発表] Identification of molecular mechanism underlying diffuse-type gastric cancer invasion depending on tumor stroma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Yashiro M, Eto T, Arima K, Izumi D, Baba Y, Hirakawa K, Tan P, Baba H.
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japan Cancer Association.
• [学会発表] 腫瘍間質に依存するびまん性胃癌浸潤分子メカニズムの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会
• [学会発表] 腫瘍間質に依存する diffuse type 胃癌浸潤の新しい分子機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、江藤二男、有馬浩太、泉大輔、岩槻政晃、馬場祥史、吉田直矢、渡邊雅之、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: 第50回制癌剤適応研究会
  • 発表場所: ホテルクレメント徳島（徳島県）
• [学会発表] 腫瘍間質ゲノム解析に基づいた胃癌浸潤を制御する新規分子機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、江藤二男、有馬浩太、泉大輔、岩槻政晃、馬場祥史、渡邊雅之、平川弘聖、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: 第89回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県）
• [学会発表] RHBDF2 in stromal fibroblasts mediates TGF-β signaling and enhances gastric cancer cell invasion via intercellular crosstalk. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Yashiro M, Eto T, Izumi D, Arima K, Baba Y, Watanabe M, Hirakawa K, Baba H
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 発表場所: ワシントン（米国）
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of the novel molecules mediating gastric cancer invasion based on genomic analysis of cancer-associated fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Huang K, Arima K, Izumi D, Baba Y, Baba H, Tan P
  • 学会等名: ESMO-ASIA 2016
  • 発表場所: シンガポール
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer Associated Fibroblasts (CAFs)ゲノム解析に基づいた胃癌浸潤を制御する新規遺伝子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、有馬浩太、泉大輔、澤山浩、岩槻政晃、馬場祥史、坂本快郎、吉田直矢、平川弘聖、馬場秀夫、Patrick Tan
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Cancer Associated Fibroblastsゲノム解析に基づいたdiffuse type胃癌浸潤を制御する新規遺伝子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、泉大輔、有馬浩太、馬場祥史、渡邊雅之、平川弘聖、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: アスティとくしま（徳島県）
• [学会発表] 網羅的ゲノム解析に基づいた胃癌Cancer Associated Fibroblasts (CAFs) の特性解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、泉大輔、志垣博信、藏重淳二、岩槻政晃、馬場祥史、坂本快郎、宮本裕士、吉田直矢、平川弘聖、 Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪（大阪府）