内因性Del-1分子に着目した炎症制御のメカニズム解析と応用研究

• 研究課題/領域番号: 16H06272
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 歯周治療系歯学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 前川 知樹 新潟大学, 医歯学系, 研究准教授 (50625168)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 23,790千円 (直接経費: 18,300千円、間接経費: 5,490千円); 2018年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2017年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 歯周病治療学 / 骨免疫学 / トランスレーショナルリサーチ / 骨代謝 / 抗炎症作用 / 加齢性炎症 / 炎症制御 / Del-1 / 抗炎症物質 / 骨代謝学 / 歯周病 / 歯周治療学 / マクロライド改変体 / 抗炎症分子 / リウマチ関節炎 / 骨免疫 / 細菌叢 / 感染症 / 免疫学 / 歯学 / 細菌

研究成果の概要

Del-1は，主に血管内皮細胞から産生され，炎症局所において，過度な好中球遊走阻止，破骨細胞への分化抑制により骨吸収を抑制する，生体の免疫調節等の機能を持つ．個体機能低下が原因で起きる炎症性疾患を対象として，抗炎症因子であるDel-1の作用機序解明と生体でのDel-1誘導機構を解明した．すなわち，①Del-1による炎症性骨破壊の制御機構を解析し，Del-1による骨免疫調節学の学問領域を展開した②IL-17とDel-1のバランス制御によるリウマチ関節炎の病態解明と破骨細胞を対象としたDel-1の新規骨破壊制御メカニズムを解明した③Del-1を生体にて誘導する化合物を選出し，臨床応用へ展開した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

Del-1に関連する炎症性の疾患として，歯周炎とリウマチ性関節炎，肺炎が挙げられる．歯周炎は，歯の喪失の主な原因であり，心疾患や糖尿病など全身疾患の発症および増悪に寄与する．また超高齢社会におけるQOLの向上および健康寿命の延伸を実現する上で対策が重要な課題である．リウマチは，男女間の性差があり，炎症による破骨細胞活性化により骨破壊が引き起こされる．肺炎は，本邦において３番目の死因となっている．特に抗菌剤による治療では薬剤耐性が大きな問題となっており，抗菌に頼らない炎症制御による治療法の開発が喫緊の課題である．３つの問題を解決するために本研究でDel-1の応用法が確立された．

研究成果

• [国際共同研究] ドレスデン工科大学(ドイツ)
• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [国際共同研究] ペンシルベニア大学/ハーバード大学(米国)
• [国際共同研究] マニラ中央大学/SICONBREK(フィリピン)
• [国際共同研究] アテネ大学(ギリシャ)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] ペンシルベニア大学(米国)
• [国際共同研究] ドレスデン工科大学(ドイツ)
• [国際共同研究] チュラロンコン大学(タイ)
• [国際共同研究] マニラ中央大学(フィリピン)
• [国際共同研究] ペンシルベニア大学/ノースカロライナ大学(米国)
• [国際共同研究] ドレスデン工科大学(ドイツ)
• [国際共同研究] チュラロンコン大学(タイ)
• [国際共同研究] マニラ中央大学(フィリピン)
• [雑誌論文] Complement-Dependent Mechanisms and Interventions in Periodontal Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hajishengallis G, Kajikawa T, Hajishengallis E, Maekawa T, Reis ES, Mastellos DC, Yancopoulou D, Hasturk H, Lambris JD.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aggregatibacter actinomycetemcomitans induces detachment and death of human gingival epithelial cells and fibroblasts via elastase release following leukotoxin‐dependent neutrophil lysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi Takumi、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Nagai Kosuke、Tamura Hikaru、Takahashi Naoki、Yonezawa Daisuke、Miyoshi Tomohiro、Yoshida Akihiro、Tabeta Koichi、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 63 号: 3-4 ページ: 100-110
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12672
  • NAID: 40021899825
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peptides from rice endosperm protein restrain periodontal bone loss in mouse model of periodontitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamura Hikaru、Maekawa Tomoki、Domon Hisanori、Hiyoshi Takumi、Yonezawa Daisuke、Nagai Kosuke、Ochiai Akihito、Taniguchi Masayuki、Tabeta Koichi、Maeda Takeyasu、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 98 ページ: 132-139
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2018.11.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunization with pneumococcal elongation factor Tu enhances serotype-independent protection against Streptococcus pneumoniae infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Kosuke、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Hiyoshi Takumi、Tamura Hikaru、Yonezawa Daisuke、Habuka Rie、Saitoh Akihiko、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 37 号: 1 ページ: 160-168
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.11.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis clinical isolates from children with acute otitis media in Japan from 2014 to 2017 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Kosuke、Kimura Osamu、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Yonezawa Daisuke、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 25 号: 3 ページ: 229-232
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.08.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanism of Macrolide-Induced Inhibition of Pneumolysin Release Involves Impairment of Autolysin Release in Macrolide-Resistant Streptococcus pneumoniae (2018)
  • 著者名/発表者名: Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Yonezawa Daisuke、Nagai Kosuke、Oda Masataka、Yanagihara Katsunori、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 62 号: 11
  • DOI: 10.1128/aac.00161-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gingival Exudatome Dynamics Implicate Inhibition of the Alternative Complement Pathway in the Protective Action of the C3 Inhibitor Cp40 in Nonhuman Primate Periodontitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Bostanci N, Bao K, Li X, Maekawa T, Grossmann J, Panse C, Briones RA, Resuello RRG, Tuplano JV, Garcia CAG, Reis ES, Lambris JD, Hajishengallis G
  • 雑誌名: Journal of Proteome Research 巻: 17 号: 9 ページ: 3153-3175
  • DOI: 10.1021/acs.jproteome.8b00263
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neutrophil Elastase Subverts the Immune Response by Cleaving Toll-like Receptors and Cytokines in Pneumococcal Pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Domon Hisanori、Nagai Kosuke、Maekawa Tomoki、Oda Masataka、Yonezawa Daisuke、Takeda Wataru、Hiyoshi Takumi、Tamura Hikaru、Yamaguchi Masaya、Kawabata Shigetada、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 印刷中 ページ: 732-732
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A bacterial metabolite ameliorates periodontal pathogen-induced gingival epithelial barrier disruption via GPR40 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Takahashi N, Matsuda Y, Sato K, Yokoji M, Sulijaya B, Maekawa T, Ushiki T, Mikami Y, Hayatsu M, Mizutani Y, Kishino S, Ogawa J, Arita M, Tabeta K, Maeda T, Yamazaki K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 9008-9008
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27408-y
  • NAID: 120006546008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfated vizantin induces the formation of macrophage extracellular traps (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda Masataka、Kurosawa Mie、Yamamoto Hirofumi、Domon Hisanori、Kimura Tatsuya、Isono Toshihito、Maekawa Tomoki、Hayashi Naoki、Yamada Noriteru、Furue Yui、Kai Daichi、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12589
  • NAID: 40021560445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pneumococcal DNA-binding proteins released through autolysis induce the production of proinflammatory cytokines via toll-like receptor 4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai Kosuke、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Oda Masataka、Hiyoshi Takumi、Tamura Hikaru、Yonezawa Daisuke、Arai Yoshiaki、Yokoji Mai、Tabeta Koichi、Habuka Rie、Saitoh Akihiko、Yamaguchi Masaya、Kawabata Shigetada、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Cell Immunol 巻: 325 ページ: 14-22
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2018.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An ENU-induced splice site mutation of mouse Col1a1 causing recessive osteogenesis imperfecta and revealing a novel splicing rescue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabeta K, Du X, Arimatsu K, Yokoji M, Takahashi N, Amizuka N, Hasegawa T, Crozat K, Maekawa T, Miyauchi S, Matsuda Y, Ida T, Kaku M, Hoebe K, Ohno K, Yoshie H, Yamazaki K, Moresco EMY, Beutler B
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 11717-11717
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10343-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted protein Del-1 regulates myelopoiesis in the hematopoietic stem cell niche. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitroulis I, Chen LS, Singh RP, Kourtzelis I, Economopoulou M, Kajikawa T, Troullinaki M, Ziogas A, Ruppova K, Hosur K, Maekawa T, Wang B, Subramanian P, Tonn T, Verginis P, von Bonin M, Wobus M, Bornh M, Grinenko T, Di Scala M, Hidalgo A, Wielockx B, Hajishengallis G, Chavakis T.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 127 号: 10 ページ: 3624-3639
  • DOI: 10.1172/jci92571
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Streptococcus pyogenes Phospholipase A2 Induces the Expression of Adhesion Molecules on Human Umbilical Vein Endothelial Cells and Aorta of Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda Masataka、Domon Hisanori、Kurosawa Mie、Isono Toshihito、Maekawa Tomoki、Yamaguchi Masaya、Kawabata Shigetada、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Front Cell Infect Microbiol 巻: 7 ページ: 300-300
  • DOI: 10.3389/fcimb.2017.00300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential Expression and Roles of Secreted Frizzled-Related Protein and the Wingless Homolog Wnt5a in Periodontitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Kulwattanaporn P, Hosur K, Domon H, Oda M, Terao Y, Maeda T, Hajishengallis G.
  • 雑誌名: J Dent Res 巻: 96(5) 号: 5 ページ: 571-577
  • DOI: 10.1177/0022034516687248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MFG-E8 inhibits periodontitis in non-human primates and its gingival crevicular fluid levels can differentiate periodontal health from disease in humans. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kajikawa T, Meshikhes F, Maekawa T, Hajishengallis E, Hosur KB, Abe T, Moss K, Chavakis T, Hajishengallis G.
  • 雑誌名: J Clin Periodontol 巻: In press
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Streptococcus pneumoniae disrupts pulmonary immune defence via elastase release following pneumolysin-dependent neutrophil lysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Domon H, Oda M, Maekawa T, Nagai K, Takeda W, Terao Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: オンラインジャーナル 号: 1 ページ: 38013-38013
  • DOI: 10.1038/srep38013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of pre-existing natural periodontitis in non-human primates by a locally administered peptide inhibitor of complement C3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Briones RA, Resuello RR, Tuplano JV, Hajishengallis E, Kajikawa T, Lambris JD, Hajishengallis G.
  • 雑誌名: J Clin Periodontol 巻: 43(3) ページ: 238-49
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Genetic and Intervention Studies Implicating Keystone Pathogens and Del-1 as Major Targets for the Treatment of Periodontitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: International Collaborative Symposium on Development of Human Resources in Practical Oral Health and Treatment, Phuket, Thailand
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Del-1 restrains osteoclastogenesis and inhibits inflammatory bone loss in periodontitis, rheumatoid arthritis and pneumonia of non-human primates (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: 6th Symposium of the Smart-Aging Research Center, Tohoku University
  • 招待講演
• [学会発表] 内因性抗炎症分子Del-1を介したマクロライド系抗菌薬の新作用機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会ウインターセミナー，軽井沢
• [学会発表] 内因性抗炎症Del-1分子による炎症性骨破壊―歯周病とリウマチ―の治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会，福岡
• [学会発表] Del-1 restrains osteoclastogenesis and inhibits inflammatory bone loss in periodontitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: Niigata U-CU Seminar in Periodontal Research. Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
• [学会発表] Local regulator Del1 inhibits bone-resorption via suppression of Wnt5a-Ror2 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Domon H, Kobayashi Y, Nagai K, Yonezawa D, Terao Y, Maeda T, Hajishengallis G
  • 学会等名: 96th General Session & Exhibition of the IADR, London, England
  • 国際学会
• [学会発表] Local regulator Del1 inhibits bone-resorption via suppression of Wnt5a-Ror2 signaling axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Kobayashi Y, Domon H, Tamura H, Hiyoshi T, Maeda T, Terao Y, Hajishengallis G
  • 学会等名: ASBMR 2018 Annual Meeting, Montreal, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] 内因性抗炎症分子Del-1分子誘導による炎症性骨破壊の新規治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹，小林泰浩，土門久哲，田村 光，日吉 巧，永井康介，寺尾 豊，前田健康
  • 学会等名: 第４回日本骨免疫学会，沖縄
• [学会発表] 内因性抗炎症Del-1分子誘導による炎症性骨破壊の新規治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 秋季日本歯周病学会学術大会，大阪
• [学会発表] 内因性抗炎症分子Del-1を介したマクロライド系抗菌薬の新作用機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第25回マクロライド新作用研究会，東京
• [学会発表] 内因性Del-1分子と歯周病．クローズアップセッション「骨免疫と歯周病」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会ウインターセミナー
• [学会発表] Del-1 restrains osteoclastogenesis and inhibits inflammatory bone loss in periodontitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Tomoki
  • 学会等名: International collaborative symposium on development of human resources in practical oral health and treatment
  • 国際学会
• [学会発表] Del-1分子による歯周炎の制御メカニズム解析とサルの応用研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第3回口腔医科学フロンティア研究会
• [学会発表] Differential expression and roles of sfrp5 and Wnt5a in periodontitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Kulwattanaporn P, Hosur K, Domon H, Terao Y, Maeda T, Hajishengallis G
  • 学会等名: 95th General Session & Exhibition of the IADR
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2017-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of pre-existing natural periodontal inflammation in non-human primates by a locally administered peptide inhibitor of complement C3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Tomoki
  • 学会等名: 7th TIMNAS and 4th JSMiD 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic and intervention studies implicating keystone pathogens as a major target for the treatment of periodontitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Tomoki
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 内因性Del-1分子による炎症性骨吸収の制御メカニズム解析とサルの応用研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第60回春季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] Del-1分子による歯周炎制御メカニズム解析とサルの応用研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会・総会
• [学会発表] 抗炎症性分子Del-1はWnt5a-Ror2伝達経路を阻害し骨吸収を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹，小林泰浩，土門久哲，寺尾 豊，前田健康，Hajishengallis George
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] 抗炎症性分子Del-1はWnt5a-Ror2伝達経路を阻害し骨吸収を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹，小林泰浩，土門久哲，永井康介，寺尾 豊，前田健康
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会・総会
• [学会発表] 自己溶菌に伴い放出される肺炎球菌の菌体内病原因子の同定と分子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井康介，土門久哲，前川知樹，山口雅也，川端重忠，寺尾 豊
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会・総会
• [学会発表] 肺炎の重症化に伴い誘導される宿主由来エラスターゼの病原性解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土門久哲，前川知樹，永井康介，山口雅也，川端重忠，寺尾 豊
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会・総会
• [学会発表] 血管が作り出す生体由来の分子による歯周病マーカーの開発と応用研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第１回D3研究交流会
  • 発表場所: アートホテル新潟駅前，（新潟県・新潟市）
• [学会発表] Porphyromonas gingivalisは補体C5aとTLRを利用して免疫系から回避する (2016)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹，前田健康，寺尾豊
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター，（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-08-24
• [学会発表] Maekawa T, Maeda T, Hajishengallis E: Inhibition of periodontitis in non-human primates by a locally administered complement C3 inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Maeda T, Hajishengallis E
  • 学会等名: 94th General Session & Exhibition of the IADR
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-06-22
  • 国際学会
• [学会発表] サル自然発症歯周炎に対する補体C3インヒビターの治療効果について (2016)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹，前田健康
  • 学会等名: 第59回春季日本歯周病学会学術大会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター，（鹿児島県・鹿児島市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 内因性Del-1分子による炎症性骨吸収の制御メカニズム解析とサルの応用研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第19回骨代謝研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学，（東京都・新宿区）
  • 招待講演
• [学会発表] Keystone細菌と生体の相互作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第69回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 大阪市立大学，（大阪府・大阪市）
  • 招待講演
• [学会発表] Porphyromonas gingivalisは補体C5aとTLRを利用して免疫系から回避する． (2016)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: ４大学研究会
  • 発表場所: 丸駒温泉旅館，（北海道・千歳市）
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 高度口腔機能教育研究センター
  • URL: http://www.caos-niigata-univ.net/
• [備考] 新潟大学高度口腔機能教育研究センター
  • URL: http://www.caos-niigata-univ.net/