ユビキチン様分子Ｕｆｍ１による生体制御

• 研究課題/領域番号: 16J07037
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 新潟大学 (2017); 東京大学 (2016)
• 研究代表者: 石村 亮輔 新潟大学, 医歯学系, 助教
• 研究期間 (年度): 2016-04-22 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: UFM1 / UFC1 / UBA5 / ユビキチン様タンパク質 / 発達障害 / ユビキチン様修飾システム

研究実績の概要

我々は以前にUFM1システムのE1酵素であるUBA5の複合ヘテロ接合体変異が小頭症やてんかんを伴う遺伝性重度発達障害を引き起こすことを明らかにした。今回、我々はUFM1のホモ接合体変異ないしはUFM1のE2酵素であるUFC1のホモ接合体変異によってもUBA5の変異と同様の遺伝性重度発達障害を引き起こすことを明らかにした（Nahorski et al.,Brain in press）。同定した変異をin vitroとin vivoで調べたところUFM1の変異 (R81C)はE1中間体を形成する能力が減弱しており、UFC1の変異 (R23Q、T106I)はE2中間体を形成する能力が減弱していることを明らかにした。また、患者由来のリンパ芽球を解析するとUFM1の中間体の減少とUFM1化タンパク質の減少が確認された。したがって、UFM1システムを構成するUFM1、UBA5、UFC1いずれの遺伝子の変異によってもUFM1システムが減弱することで遺伝性重度発達障害を引き起こすことを明らかにした。
UFM1システムの減弱による引き起こる発達障害の分子メカニズムはまだ未解明である。そこで、さらなる分子メカニズムを明らかにするためにヒトの変異を模倣したUba5の複合ヘテロ接合体変異マウスを作出した。今後、この変異マウスを解析し、UFM1システムの減弱により引き起こる発達障害の原因を明らかにしていく予定である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for cervical cancer harboring FGFR3-TACC3 fusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Yoshihara K, Saito T, Ishimura R, Martinez-Ledesma JE, Xin H, Ishiguro T, Mori Y, Yamawaki K, Suda K, Sato S, Itamochi H, Motoyama T, Aoki Y, Okuda S, Casingal CR, Nakaoka H, Inoue I, Verhaak RGW, Komatsu M, Enomoto T.
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 7 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1038/s41389-017-0018-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic UFM1 and UFC1 mutations expand the essential role of ufmylation in brain development (2018)
  • 著者名/発表者名: Nahorski MS, Maddirevula S , Ishimura R, ......., Woods CG, Komatsu M, Alkuraya FS
  • 雑誌名: Brain 巻: 印刷中
  • 国際共著
• [雑誌論文] A novel approach to assess the ubiquitin-fold modifier 1-system in cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimura R, Obata M, Kageyama S, Daniel J, Tanaka K, Komatsu M.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 591 号: 1 ページ: 196-204
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12518
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biallelic Variants in UBA5 Link Dysfunctional UFM1 Ubiquitin-like Modifier Pathway to Severe Infantile-Onset Encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muona M, Ishimura R, Laari A,...... , Komatsu M.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 99 号: 3 ページ: 683-94
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] A novel approach to assess the ubiquitin-modifier 1 (UFM1) system in cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Ishimura, Miki Obata, Shun Kageyama, Jens Daniel, Keiji Tanaka and Masaaki Komatsu
  • 学会等名: EMBO conference
  • 国際学会
• [学会発表] UFM1システムの破綻が引き起こす遺伝性の発達障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石村亮輔、Mikko Muona、植村武文、備前典久、竹林浩秀、田中啓二、和栗聡、Anna-Elina Lehesjoki、小松雅明
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] The UFM1 ubiquitin-like modifier pathway in CNS is pivotal for neuronal development and survival (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Ishimura, Mikko Muona, Takefumi Uemura, Norihisa Bizen, Hirohide Takebayashi, Satoshi Waguri, Keiji Tanaka, Anna-Elina Lehesjoki and Masaaki Komatsu
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA
  • 発表場所: Whistler
  • 年月日: 2016-06-05
  • 国際学会