SREBP-1活性化を制御する新奇プロテアーゼによる新たな脂質代謝機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K01811
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 韓 松伊 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (80729541)
• 研究分担者: 中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: SREBP-1 / プロテアーゼ / 脂質代謝

研究成果の概要

本研究では、SREBP-1活性化を制御するプロテアーゼXによる新たな脂質代謝制御機構を解明し、脂質代謝異常を改善する分子基盤を構築することを目的とした。
プロテアーゼXの過剰発現やノックアウトによるSREBP-1活性化制御機構をin vitro及びin vivoにおいて解析した。プロテアーゼX はER上でSREBP-1と共局在し、SREBP-1-SCAP-Insig複合体と相互作用した。プロテアーゼXがSREBP-1を切断活性化すること、SREBP-1の標的である脂質合成遺伝子を制御することを見出した。本研究により、プロテアーゼXが生体内過栄養時にSREBP-1を切断活性化することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、脂質合成のマスターレギュレーターであるSREBP-1の活性化制御に新たな因子を介した経路が存在することを示すことができた。
脂質異常症などにおける過度なSREBPの活性化を抑制することは、生活習慣病の改善に繋がることから、異常なSREBPの活性を低下させる研究はとても重要であると考えられる。本研究では、プロテアーゼXが高脂肪食負荷時にSREBP-1を活性化し脂質合成酵素群の発現を誘導すること、この活性化が多価不飽和脂肪酸により抑制されるということを示した。従って、脂質異常症におけるSREBP-1活性化機構の一旦を明らかにし、その活性化抑制機構を提案することができたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma Rahu, Takafumi Miyamoto, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5169-5169
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41631-1
  • NAID: 120007133465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exercise training reduces ventricular arrhythmias through restoring calcium handling and sympathetic tone in myocardial infarction mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Qin Rujie、Murakoshi Nobuyuki、Xu DongZhu、Tajiri Kazuko、Feng Duo、Stujanna Endin N.、Yonebayashi Saori、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Nogami Akihiko、Koike Akira、Aonuma Kazutaka、Ieda Masaki
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 7 号: 4 ページ: e13972-e13972
  • DOI: 10.14814/phy2.13972
  • NAID: 120007133480
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor suppresses gene expression of Rev-erbα (Nr1d1) through interaction with the CLOCK complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama Yuki, Takafumi Miyamoto, et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 593 号: 4 ページ: 423-432
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13328
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α (PPARα) Agonist Pemafibrate Protects against Diet-Induced Obesity in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki Masaya、Nakagawa Yoshimi、Oishi Asayo、Han Song-iee、Wang Yunong、Kumagai Kae、Ohno Hiroshi、Mizunoe Yuhei、Iwasaki Hitoshi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 7 ページ: 2148-2148
  • DOI: 10.3390/ijms19072148
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CREBH Regulates Systemic Glucose and Lipid Metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 5 ページ: 1396-1396
  • DOI: 10.3390/ijms19051396
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing SREBP-1a in Male ob/ob Mice Exhibit Lipodystrophy and Exacerbate Insulin Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 159(6) 号: 6 ページ: 2308-2323
  • DOI: 10.1210/en.2017-03179
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular association model of PPARα and its new specific and efficient ligand, pemafibrate: Structural basis for SPPARMα (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuta、Takei Kenta、Arulmozhiraja Sundaram、Sladek Vladimir、Matsuo Naoya、Han Song-iee、Matsuzaka Takashi、Sekiya Motohiro、Tokiwa Takaki、Shoji Mitsuo、Shigeta Yasuteru、Nakagawa Yoshimi、Tokiwa Hiroaki、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 499 号: 2 ページ: 239-245
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.135
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood (2018)
  • 著者名/発表者名: X Yuan, K Tsujimoto, K Hashimoto, K Kawahori, N Hanzawa, M Hamaguchi, T Seki, M Nawa, T Ehara, Y Kitamura, I Hatada, M Konishi, N Itoh, Y Nakagawa, H Shimano, T Takai-Igarashi, Y Kamei, Y Ogawa.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 636-636
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03038-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 592(3) 号: 3 ページ: 422-433
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12975
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial intermediate peptidase is a novel regulator of sirtuin-3 activation by caloric restriction (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masaki、Takeda Kanae、Narita Takumi、Nagai Keita、Okita Naoyuki、Sudo Yuka、Miura Yuri、Tsumoto Hiroki、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Higami Yoshikazu
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 591 号: 24 ページ: 4067-4073
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12914
  • NAID: 120007134579
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawada Yoshikazu、Izumida Yoshihiko、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Wada Nobuhiro、Li EnXu、Murayama Yuki、Piao Xianying、Shikama Akito、Masuda Yukari、Nishi-Tatsumi Makiko、Kubota Midori、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Yahagi Naoya
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 493 号: 1 ページ: 40-45
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of CREBH-mediated induction of transforming growth factor β2 by hepatitis C virus infection in fibrogenic responses in hepatic stellate cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Chida Takeshi、Ito Masahiko、Nakashima Kenji、Kanegae Yumi、Aoshima Takuya、Takabayashi Shuji、Kawata Kazuhito、Nakagawa Yoshimi、Yamamoto Masahiro、Shimano Hitoshi、Matsuura Tomokazu、Kobayashi Yoshimasa、Suda Takafumi、Suzuki Tetsuro
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 66 号: 5 ページ: 1430-1443
  • DOI: 10.1002/hep.29319
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Elovl6 Deficiency Improves Glycemic Control in Diabetic db / db Mice by Expanding β-Cell Mass and Increasing Insulin Secretory Capacity (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhao Hui、Matsuzaka Takashi、Nakano Yuta、Motomura Kaori、Tang Nie、Yokoo Tomotaka、Okajima Yuka、Han Song-iee、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sekiya Motohiro、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 7 ページ: 1833-1846
  • DOI: 10.2337/db16-1277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of K-877, a novel selective PPARα modulator, on small intestine contribute to the amelioration of hyperlipidemia in low-density lipoprotein receptor knockout mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei K, Nakagawa Y, Wang Y, Han SI, Satoh A, Sekiya M, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 214-222
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.02.003
  • NAID: 120007128987
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The selective PPARα modulator K-877 efficiently activates the PPARα pathway and improves lipid metabolism in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei K, Han SI, Murayama Y, Satoh A, Oikawa F, Ohno H, Osaki Y, Matsuzaka T, Sekiya M, Iwasaki H, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Yamada N, Nakagawa Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in press 号: 4 ページ: 446-452
  • DOI: 10.1111/jdi.12621
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CREB3L3 controls fatty acid oxidation and ketogenesis in synergy with PPARα. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Satoh A, Tezuka H, Han SI, Takei K, Iwasaki H, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Iwasaki Y, Sone H, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 39182-39182
  • DOI: 10.1038/srep39182
  • NAID: 120007135285
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intestinal CREBH overexpression prevents high-cholesterol diet-induced hypercholesterolemia by reducing Npc1l1 expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Orihara K, Oikawa F, Han SI, Kuba M, Okuda K, Satoh A, Osaki Y, Takeuchi Y, Aita Y, Matsuzaka T, Iwasaki H, Yatoh S, Sekiya M, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Nakagawa Y, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Mol Metab. 巻: 5 ページ: 1092-1102
  • NAID: 120007129266
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Different Effects of Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids on Atherogenic High-Fat Diet-Induced Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Kemuriyama N, Matsuzaka T, Kuba M, Ohno H, Han SI, Takeuchi Y, Isaka M, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Miyajima K, Nakae D, Yahagi N, Nakagawa Y, Sone H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: e0157580-e0157580
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157580
  • NAID: 120007135350
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperlipidemia and hepatitis in liver-specific CREB3L3 knockout mice generated using a one-step CRISPR/Cas9 system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Oikawa F, Ohno H, Yagishita Y, Satoh A, Osaki Y, Takei K, Kikuchi T, Song-iee H, Mizuno S. Matsuzaka T, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Takahashi S, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 27857-27857
  • DOI: 10.1038/srep27857
  • NAID: 120007135376
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of MafA enhances interaction with Beta2/NeuroD1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Han, S.-i, Y. Tsunekage, K. Kataoka
  • 雑誌名: Acta Diabetologica 巻: - 号: 4 ページ: 651-660
  • DOI: 10.1007/s00592-016-0853-1
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] MafAはリン酸化によりBeta2/NeuroDとの相互作用が亢進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 韓松伊、常陰幸乃、片岡浩介
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-11-30