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RNF43による恒常性の維持とその破綻によるがん化メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K07105
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 腫瘍生物学
研究機関北海道大学

研究代表者

築山 忠維  北海道大学, 医学研究院, 助教 (20399819)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード多段階発がん / Wnt / p53 / RNF43 / Ras / リン酸化 / ユビキチン化 / 発がん / 形態形成 / 恒常性維持 / 幹細胞 / Fzd / Dvl / がん / 突然変異 / 恒常性
研究成果の概要

RNF43はCK1によって多段階にリン酸化を受ける。その結果RNF43のユビキチン化酵素としての活性はリン酸化によって制御され、このリン酸化サイトに遺伝子変異が起こるとWntシグナルの異常活性化が起こることを明らかにした。一方でp53の抑制はリン酸化による影響を受けなかったので、がんにおける変異RNF43の過剰発現はWntシグナルの異常活性化とp53の不活性化を同時に行うことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではRNF43によるWntシグナルとp53シグナルの調節機構が恒常性維持にどのような役割を果たしているか検討した。さらにその調節メカニズムの破綻によりどのように発がんに関与しているかを明らかにした。その結果、発がんに必要とされる3つのステップの中で2つが単一の遺伝子変異によって同時に達成されてしまう可能性を示唆した。この結果はこれまでのがん研究を更に発展させる新たな概念を創出したと考えられる。また今後のがん治療研究への応用においても大きな意義を持つと考えられる。

報告書

(5件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2020 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (6件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] IMBA(オーストリア)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [国際共同研究] バイオテクノロジー研究所(オーストリア)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [国際共同研究] University of Cambridge, Cambridge/Department of Genetics(英国)

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Institute of Molecular Biotechnology(オーストリア)

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [雑誌論文] The role of Mediator and Little Elongation Complex in transcription termination2020

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Ranjan A, Chen S, Suzuki H, Shibata M, Hirose T, Hirose H, Sasaki K, Abe R, Chen K, He Y, Zhang Y, Takigawa I, Tsukiyama T, Watanabe M, Fujii S, Iida M, Yamamoto J, Yamaguchi Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Nakayama KI, Washburn P, Saraf A, Florens L, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Hatakeyama S
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 号: 1 ページ: 1-20

    • DOI

      10.1038/s41467-020-14849-1

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Type XVII collagen coordinates proliferation in the interfollicular epidermis.2017

    • 著者名/発表者名
      Watanabe M, Natsuga K, Nishie W, Kobayashi Y, Donati G, Suzuk Si, Fujimura Y, Tsukiyama T, Ujiie H, Shinkuma S, Nakamura H, Murakami M, Ozaki M, Nagayama M, Watt F and Shimizu H
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 6:e26635 ページ: 1-24

    • DOI

      10.7554/elife.26635

    • NAID

      120006337772

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ユビキチン化酵素RNF43によるWntシグナル制御とその破綻による発がん2017

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 雑誌名

      日本応用酵素協会誌

      巻: 52 ページ: 27-33

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 幹細胞特異的ユビキチンリガーゼRNF43の遺伝子変異による多段階発がんステップの起動と完成2019

    • 著者名/発表者名
      築山忠維・石谷太・畠山鎮次
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] RNF43の遺伝子変異は多段階発がんステップにおいてWntとp53経路の変異を代償する2019

    • 著者名/発表者名
      築山忠維・篠裕輝・寺井小百合・高橋秀尚・BK Koo・石谷太・畠山鎮次
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Wnt受容体のユビキチン化とその破綻によるがん化2019

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      Wnt研究会2018-2019
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 幹細胞特異的ユビキチンリガーゼRNF43のリン酸化によるWntシグナル調節は個体発生 ・恒常性維持・発がん過程に関与する2018

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 発がん型変異RNF43はリン酸化により正常ながん抑制因子へ機能回復する2018

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] -伝統的 vs 包括的- RNF43のリン酸化異常による発がんメカニズムの解明で明らかになったがん研究手法の利点と欠点2018

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] RNF43によるWntシグナルの活性制御は形態形成と発がんを制御する2017

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 様々な動物モデルを用いたWntシグナル調節異常による発がん機構の解析2017

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] RNF43のリン酸化によるWntシグナルの活性制御は個体の恒常性を制御する2017

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      Wnt研究会2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Wntシグナルの分子スイッチ;RNF43のリン酸化による活性制御2016

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] RNF43の翻訳後修飾はWntシグナル調節のスイッチとして機能する2016

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-10-07
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Post-translational modification of RNF43; a molecular switch of Wnt signaling2016

    • 著者名/発表者名
      Tadasuke TSUKIYAMA
    • 学会等名
      Wnt meeting 2016
    • 発表場所
      ブルノ(チェコ共和国)
    • 年月日
      2016-09-15
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [備考] 北海道大学大学院医学研究院医化学教室

    • URL

      https://hokudai-ikagaku.jp

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
  • [備考] 北海道大学大学院・医学研究院 生化学分野・医化学教室

    • URL

      https://hokudai-ikagaku.jp

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2021-02-19  

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