RhoGEF, Soloと中間径フィラメントを介するメカノシグナル伝達機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07335
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大橋 一正 東北大学, 大学院生命科学研究科, 教授 (10312539)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: メカノシグナル / RhoGEF / アクチン骨格 / 中間径フィラメント / 上皮細胞集団 / Rho / Solo / メカノストレス反応 / 集団移動 / メカノストレス応答

研究成果の概要

本研究において、メカノシグナル伝達に関与するRhoGEF, Soloの細胞集団の秩序化、細胞へ負荷される機械的力における応答機構を解析した。3次元培養下の上皮細胞集団が形成する管腔構造において、Soloは、中間径フィラメントのケラチン8/18繊維の管腔の長軸方向への配向に寄与し、また、管腔の内腔側、基底側の両方で発生する収縮力の発生に寄与し管腔の形状を制御することを明らかにした。また、上皮細胞集団の集団移動において、移動速度を減速させる働きを持つことを見出した。また、Soloが、細胞－基質間接着において収縮力を発生する部位に集積し、その部位の収縮力の発生に寄与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、上皮細胞集団が秩序を形成し管腔構造を形成する過程や集団移動する現象において、その形態や運動を決定する機械的な力を制御する機能蛋白質とその作用機構の一端を明らかにした。これは、上皮組織の恒常性の維持や形態形成の新たな基本的な制御機構の発見であり、疾患発症の新たな原因解明につながることが期待される。また、人為的に細胞集団の形状を操作する技術につながり、再生医療や細胞工学に貢献することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Keratin-binding ability of the N-terminal Solo domain of Solo is critical for its function in cellular mechanotransduction (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, S., Matsui, T. S., Ohashi, K., Mizuno, K., and Deguchi, S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 390-402
  • DOI: 10.1111/gtc.12682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solo and Keratin Filaments Regulate Epithelial Tubule Morphology (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Nishimura, Kagayaki Kato, Sachiko Fujiwara, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 43 号: 1 ページ: 95-105
  • DOI: 10.1247/csf.18010
  • NAID: 130007383366
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solo, a RhoA-targeting guanine nucleotide exchange factor, is critical for hemidesmosome formation and acinar development in epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Fujiwara, Tsubasa S. Matsui, Kazumasa Ohashi, Shinji Deguchi, and Kensaku Mizuno
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 印刷中 号: 4 ページ: e0195124-e0195124
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Solo, a RhoA-targeting guanine nucleotide exchange factor, is critical for hemidesmosome formation and acinar development in epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S., Matsui T., Ohashi K., Deguchi S., and Mizuno K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of the cytoskeleton, cell adhesion, and Rho signaling in mechanosensing and mechanotransduction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, K., Fujiwara, S., and Mizuno, K.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 161 ページ: 245-254
  • DOI: 10.1093/jb/mvw082
  • NAID: 40021162023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interplay between Solo and keratin filaments is crucial for force-induced stress fiber reinforcement. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, S., Ohashi, K., T. Mashiko, Kondo, H., Mizuno, K.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 27 号: 6 ページ: 954-966
  • DOI: 10.1091/mbc.e15-06-0417
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Coordination of cellular dynamics contributes to tooth epithelium deformations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita, R., Kihara, M., Nakatsu, Y., Nomoto, Y., Ogawa, M., Ohashi, K., Mizuno, K., Tachikawa, T., Ishimoto, Y., Morishita, Y., and Tsuji, T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 9 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0161336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Functional roles of Rho-GEF PLEKHG4B in the forma-tion of adherens junctions (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya, K., Mizuno, K., Ohashi, K.
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会（日本発生生物学会合同大会）
• [学会発表] Functional analysis of PLEKHG4B, a Rho-GEF involed in the cell-cell junction formation 細胞間接着形成に関与するRho-GEF, PLEKHG4Bの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 二宮 小牧, 水野 健作, 大橋 一正
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] A Rho-GEF, Solo, regulates the velocity of collective epithelial cell migration RhoA-GEF Soloは上皮細胞の集団移動速度を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 磯崎 友亮, 藤原 佐知子, 水野 健作, 大橋 一正
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Identification of interacting proteins of Solo, inbolved in mechanotransduction, using the BioID method (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 博紀, 山下 和成, 菅野 新一郎, 水野 健作, 大橋 一正
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 上皮細胞のメカノトランスダクションとヘミデスモソーム形成におけるRho-GEF Soloの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 佐知子、松井 翼、大橋 一正、マギン トーマス、水野 健作、出口 真次
  • 学会等名: 第４１回日本分子生物学会
• [学会発表] Solo (ARHGEF40)はケラチン8/18ネットワークの再構築に関与し細胞集団移動の速度を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 磯崎 友亮、酒井 高輝、藤原 佐知子、水野 健作、大橋 一正
  • 学会等名: 第４１回日本分子生物学会
• [学会発表] Rho-GEF ‘Solo’ and Keratin Filaments Play Crucial Roles in Force-Induced Stress Fiber Formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, K., Fujiwara, S., and Ohashi, K.
  • 学会等名: 新学術領域研究「動的秩序と機能」第５回国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 数理科学研究棟 （東京都・目黒区）
  • 年月日: 2017-01-21
  • 国際学会
• [学会発表] 上皮官腔組織の形成制御におけるRho-GEF,Soloの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 亮祐、大橋一正、藤原 佐知子、水野 健作
  • 学会等名: 2017年生体運動研究合同班会議
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2017-01-06
• [学会発表] アクチン骨格再構築及び細胞間接着形成におけるRho-GEF, PLEKHG4Bの機能解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 二宮 小牧、水野 健作、大橋 一正
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第83回例会
• [学会発表] 力覚応答に関与するRhoGEF, Solo の上皮細胞の集団移動における機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 磯崎 友亮、藤原佐知子、水野 健作、大橋 一正
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第83回例会
• [学会発表] Solo はミオシン II を介して上皮管腔組織の形態を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 亮祐、加藤 輝、藤原佐知子、大橋 一正、水野 健作
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] ATP 飢餓によるコフィリンロッド形成における Slingshot の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: Dangya Wang、大澤 千尋、大橋 一正、水野 健作
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] PLEKHG4Bのアクチン骨格再構築，細胞間接着における機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 二宮 小牧、大橋 一正、水野 健作
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] RhoA 活性化因子 Solo による上皮細胞の集団移動の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 磯崎 友亮、藤原佐知子、大橋 一正、水野 健作
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 上皮細胞の細胞- 基質間接着と腺房形成におけるRho-GEF Solo の機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原佐知子、勝野 真美、大橋 一正、水野 健作
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 力覚応答に関与するRho-GEF, Soloの同定とアクチン骨格再構築における機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大橋 一正、磯崎 友亮、西村 亮祐、酒井 高輝、藤原佐知子、水野 健作
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Rho-GEF, PLEKHG4Bによるアクチン骨格再構築と細胞間接着形成おける機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 二宮 小牧、水野 健作、大橋 一正
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 力覚応答に関与するRho-GEF, Soloの上皮細胞の集団移動における機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 磯崎 友亮、酒井 高輝、藤原佐知子、水野 健作、大橋 一正
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Identification and functional analysis of solo, a Rho-GEF involved in mechanotransduction (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa OHASHI
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Mechanobiology (ISMB 2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 動物細胞の力覚応答における細胞骨格の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水野 健作、藤原 佐知子、大橋一正
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 国立大ホール（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 力覚応答に関与するRho-GEF, Soloの上皮細胞の管腔形成における機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大橋一正、西村 亮祐、藤原 佐知子、水野 健作
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 国立大ホール（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] The function of Solo, a Rho-GEF involved in mechanoresponse, in the ordering of epithelial cell populations (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, K.
  • 学会等名: 5th Japanese-German University Presidents' Conference（日独6大学学長会議（HeKKSaGOn German-Japanese University Network）
  • 発表場所: Karlsruhe Institute of Technology（ドイツ・カールスルーエ）
  • 年月日: 2016-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] メカノストレス応答に関与するRho-GEF, Solo の上皮管腔組織形成における役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村 亮祐、大橋一正、藤原 佐知子、水野 健作
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] 上皮細胞の力覚応答と細胞骨格制御に対するRho-GEF Solo の機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤原 佐知子、大橋一正、水野 健作
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] 上皮管腔組織形成におけるSolo の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村亮祐、大橋一正、藤原佐知子、水野 健作
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第82回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 弘前大学（青森県・弘前市）
  • 年月日: 2016-05-21
• [備考] 東北大学大学院生命科学研究科 分子細胞生物分野 大橋研究室
  • URL: http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/ohashi_lab/index.html
• [備考] 東北大学大学院生命科学研究科 分子細胞生物分野 大橋研究室
  • URL: http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/ohashi_lab/
• [備考] 東北大学 大学院生命科学研究科 情報伝達分子解析分野 水野研究室
  • URL: http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/mizuno_lab/