スフィンゴ脂質によるTORキナーゼ複合体1の新規制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07693
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用生物化学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 船戸 耕一 広島大学, 生物圏科学研究科, 准教授 (30379854)
• 研究分担者: 田淵 光昭 香川大学, 農学部, 教授 (00294637) ; 田中 直孝 香川大学, 農学部, 准教授 (60324109)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: スフィンゴ脂質 / TOR複合体1 / TOR複合体2 / EGO複合体 / 酵母 / TORC1 / 液胞膜 / ドメイン / ステロール / TORC2 / Ypk1/2 / ORM1/2 / Gtr1 / TORキナーゼ / 脂質

研究成果の概要

TOR(target of rapamycin)複合体１（TORC1）は，栄養源やストレスを感知して細胞成長や寿命を制御する過程に中心的役割を担う，真核生物において高度に保存されたプロテインキナーゼ複合体である。本研究は，酵母の変異株を用いた解析とタンパク質を人為的に局在化させる実験により，スフィンゴ脂質がTORC1の上流で機能するEGO複合体の制御を介してTORC1を調節していること，その調節にTOR複合体2（TORC2）シグナル経路と液胞の構造と機能が深く関わっていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

老化，寿命，癌，肥満などの疾患に関与する主要シグナル分子TOR（Target of Rapamycin)　の活性は，栄養源やストレスなど多様なシグナルにより制御されるが，その制御機構は不明な点が多い。本研究で，生体膜の主要成分であるスフィンゴ脂質がTORC1の上流で機能するタンパク質複合体の制御を介してTORC1を調節していることが明らかになった。また，スフィンゴ脂質によるTORC1の調節には，構成因子と機能が異なる別のTOR複合体2（TORC2）を介したシグナル経路も深く関わっていることも明らかとなり，TORC1の制御機構およびTOR複合体間の機能連携の理解の進展に貢献した。

研究成果

• [雑誌論文] Vesicular and non-vesicular lipid export from the ER to the secretory pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Funato Kouichi, Riezman Howard, Muniz Manuel
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 158453-158453
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.04.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sphingolipid/Pkh1/2-TORC1/Sch9 Signaling Regulates Ribosome Biogenesis in Tunicamycin-Induced Stress Response in Yeast (2019)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Yukari、Ikeda Atsuko、Araki Misako、Kajiwara Kentaro、Mizuta Keiko、Funato Kouichi
  • 雑誌名: Genetics 巻: 212 号: 1 ページ: 175-186
  • DOI: 10.1534/genetics.118.301874
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophospholipids Facilitate COPII Vesicle Formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Melero Alejandro、Chiaruttini Nicolas、Karashima Takefumi、Riezman Isabelle、Funato Kouichi、Barlowe Charles、Riezman Howard、Roux Aurelien
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 28 号: 12 ページ: 1950-1958.e6
  • DOI: 10.1016/j.cub.2018.04.076
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Protection mechanisms against aberrant metabolism of sphingolipids in budding yeast (2018)
  • 著者名/発表者名: Tani M, and Funato K
  • 雑誌名: Curr Gent 巻: 64 号: 5 ページ: 1021-1028
  • DOI: 10.1007/s00294-018-0826-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gamma-aminobutyric acid fermentation with date residue by a lactic acid bacterium, Lactobacillus brevis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Momoko、Yamane Daisuke、Funato Kouichi、Yoshida Atsushi、Sambongi Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of Bioscience and Bioengineering 巻: 125 号: 3 ページ: 316-319
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2017.10.003
  • NAID: 120006796558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of the HOG pathway against the growth defect caused by impaired biosynthesis of complex sphingolipids in yeast Saccharomyces cerevisiae (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yutaro、Katsuki Yuka、Tanaka Seiya、Kawaguchi Ryotaro、Denda Hiroto、Ikeda Takuma、Funato Kouichi、Tani Motohiro
  • 雑誌名: Molecular Microbiology 巻: 107 号: 3 ページ: 363-386
  • DOI: 10.1111/mmi.13886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arp2/3 complex and Mps3 are required for regulation of ribosome biosynthesis in the secretory stress response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yukari Yabuki, Masako Katayama, Yushi Kodama, Akiko Sakamoto, Ayumi Yatsuhashi, Kouichi Funato, Keiko Mizuta
  • 雑誌名: Yeast 巻: 34 号: 4 ページ: 155-163
  • DOI: 10.1002/yea.3221
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuronal deficiency of ARV1 causes an autosomal recessive epileptic encephalopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Palmer EE, Jarrett KE, Sachdev RK, Al Zahrani F, Hashem MO, Ibrahim N, Sampaio H, Kandula T, Macintosh R, Gupta R, Conlon DM, Billheimer JT, Rader DJ, Funato K, Walkey CJ, Lee CS, Loo C, Brammah S, Elakis G, Zhu Y, Buckley M, Kirk EP, Bye A, Alkuraya FS, Roscioli T, Lagor WR.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 25 ページ: 3042-3054
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw157
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A lipid regulator working at the cleavage furrow (2016)
  • 著者名/発表者名: Eto K, Denda H, Funato K.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 15 号: 10 ページ: 1315-1316
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1160663
  • 査読あり
• [学会発表] リン脂質によるCOPII小胞輸送の制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤萌伊、中村浩樹、船戸耕一
  • 学会等名: 第36回YEAST WORKSHOP
• [学会発表] スフィンゴ脂質によるアミノ酸量の制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木美彩子、岡野晃、近藤友佳里、関藤孝之、船戸耕一
  • 学会等名: 第36回YEAST WORKSHOP
• [学会発表] セラミド非小胞輸送におけるMCS tethering proteinの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田敦子、Schlarmann Philipp、船戸耕一
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム第51回研究報告会
• [学会発表] リン脂質を介した転写による小胞輸送の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村浩樹、松尾健太郎、加藤萌伊、船戸耕一
  • 学会等名: 日本農芸化学会中四国支部第51回講演会
• [学会発表] Lipid droplets prevent the toxic accumulation of ceramides at times of impaired transport. (2018)
  • 著者名/発表者名: Schlarmann Philipp、池田敦子、船戸耕一
  • 学会等名: 日本農芸化学会中四国支部第51回講演会
• [学会発表] スフィンゴ脂質を介したTOR複合体連携 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衞藤克樹、船戸耕一
  • 学会等名: 日本農芸化学会中四国支部第50回記念講演会
• [学会発表] Lactobacillus brevisを用いたGABA含有デーツ残渣発酵エキスの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 桃子、越澤 大典、船戸 耕一、吉田 充史、三本木 至宏
  • 学会等名: 第69回日本生物工学会
• [学会発表] 出芽酵母の複合スフィンゴ脂質代謝破綻下における高浸透圧応答シグナルの生育保護機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口 雄太郎、甲木 佑佳、川口 諒太郎、田中 聖也、池田 拓真、船戸 耕一、谷 元洋
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム第50回研究報告会
• [学会発表] アミノ酸量の調節における膜脂質の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木美彩子、岡野晃、岡野樹、萩原律子、船戸耕一
  • 学会等名: 第35回YEAST WORKSHOP
• [学会発表] スフィンゴ脂質合成を制御する新規キナーゼの発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平松友貴、池田拓真、船戸耕一
  • 学会等名: 第35回YEAST WORKSHOP
• [学会発表] ２つのTOR複合体をつなぐスフィンゴ脂質代謝 (2017)
  • 著者名/発表者名: 關川裕一朗、衛藤克樹、傳田寛人、船戸耕一
  • 学会等名: 第35回YEAST WORKSHOP
• [学会発表] ER-PM tethering factorによる液胞の形態制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西川謙介、船戸耕一
  • 学会等名: 第35回YEAST WORKSHOP
• [学会発表] 出芽酵母の複合スフィンゴ脂質代謝破綻下における高浸透圧応答シグナルの生育保護機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口 雄太郎、甲木 佑佳、川口 諒太郎、田中 聖也、池田 拓真、船戸 耕一、谷 元洋
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会
• [学会発表] リン脂質によるCOPII小胞輸送の制御における転写因子の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村浩樹、衛藤克樹、船戸耕一
  • 学会等名: 第34回 YEAST WORKSHOP
  • 発表場所: 島根大学
  • 年月日: 2016-11-04
• [学会発表] スフィンゴ脂質合成遺伝子と相互作用するキナーゼ遺伝子の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗野有雅、傳田寛人、池田拓真、船戸耕一
  • 学会等名: 第34回 YEAST WORKSHOP
  • 発表場所: 島根大学
  • 年月日: 2016-11-04
• [学会発表] Functional relationship between sphingolipid metabolism and HOG pathway in budding yeast (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota Denda, Takuma Ikeda, Kazue Nisiyama, Kouichi Funato
  • 学会等名: 14th International Congress on Yeasts
  • 発表場所: Awaji Yumebutai
  • 年月日: 2016-09-11
  • 国際学会
• [学会発表] Arp2/3 complex and Mps3 are involved in response to secretory defect (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukari Yabuki, Masako Katayama, Yushi Kodama, Akiko Sakamoto, Ayumi Yatsuhashi, Kouichi Funato, Keiko Mizuta
  • 学会等名: 14th International Congress on Yeasts
  • 発表場所: Awaji Yumebutai
  • 年月日: 2016-09-11
  • 国際学会
• [学会発表] Arp2/3 complex is required for cellular sphingolipid homeostasis in budding yeast (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuki Eto, Hiroto Denda, Atsuki Ikeda, Mami Yosikata, Zhang Zhang, Kouichi Funato
  • 学会等名: 14th International Congress on Yeasts
  • 発表場所: Awaji Yumebutai
  • 年月日: 2016-09-11
  • 国際学会
• [学会発表] TORC2によるTORC1の制御機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤克樹、傳田博人、矢吹友佳理、廣田彩香、船戸耕一
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム第49回研究報告会
  • 発表場所: シーサイドホテル舞子ビラ神戸
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] EGO複合体を介したTORC1の活性制御における脂質ドメインの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 傳田寛人、衛藤克樹、岡野晃、中園航太、岡野樹、船戸耕一
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム第49回研究報告会
  • 発表場所: シーサイドホテル舞子ビラ神戸
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] 分泌経路遮断時のリボソーム生合成調節におけるスフィンゴ脂質の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢吹友佳理、水田啓子、船戸耕一
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム第49回研究報告会
  • 発表場所: シーサイドホテル舞子ビラ神戸
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] 酵母Arp2/3複合体はスフィンゴ脂質の生合成を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 衛藤克樹、傳田寛人、池田敦子、芳形菜美、岡野樹、張章、船戸耕一
  • 学会等名: 日本農芸化学会中四国支部第45回講演会
  • 発表場所: 香川大学 農学部
• [学会発表] 出芽酵母におけるスフィンゴ脂質生合成とHOG経路の機能的関連性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 傳田寛人、池田拓真、西川和恵、船戸耕一
  • 学会等名: 日本農芸化学会中四国支部第45回講演会
  • 発表場所: 香川大学 農学部
• [学会発表] TORC2によるリボソーム蛋白質遺伝子の転写制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢吹友佳理、遠藤克樹、廣田彩香、水田啓子、船戸耕一
  • 学会等名: 日本農芸化学会中四国支部第45回講演会
  • 発表場所: 香川大学 農学部
• [図書] 酵母菌・麹菌・乳酸菌の産業応用展開 監修：五味勝也、阿部敬悦 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松鹿昭則、秦洋二、赤田倫治、中村美紀子、星田尚司、松山崇、戒能智宏、川向誠、船戸耕一、雜賀あずさ、森田友岳、冨本和也、安部博子、久保佳蓮、大矢禎一、八代田陽子、吉田稔、若林興、井上豊久、磯谷敦子、 他53名
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781313177