新規ユビキチン結合タンパク質によるタンパク質凝集体形成・細胞毒性抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K08228
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 濱崎 純 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80533588)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: プロテアソーム / ユビキチン / タンパク質分解 / 分子生物学 / 神経変性疾患

研究成果の概要

ユビキチン・プロテアソームシステム（UPS）は多様な生命現象の進行に必須な細胞内タンパク質分解系であり、神経変性疾患ではユビキチン陽性の封入体や凝集体が観察され、UPSの破綻が細胞の恒常性維持や病態発症に深く関与すると考えられている。申請者らは本課題により新規ユビキチン結合タンパク質CG5445を同定し、CG5445は易凝集性タンパク質の可溶化を促進しUPSによる分解を促進し細胞毒性を抑制していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生体内における不要タンパク質除去に働く分解系のうち、ユビキチン-プロテアソーム系が凝集性タンパク質の分解にどのように働くかについては長い間様々な仮説が提唱されているものの、実態は不明であった。本課題において易凝集性タンパク質分解においてプロテアソーム機能を促進する分子としてCG5445を同定したことにより、プロテアソームが神経変性疾患をはじめとする病態発症に関与する分子機構の解明に大きな進歩をもたらすと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Shigella effector IpaH4.5 targets 19S regulatory subunit RPN13 in the 26S proteasome to dampen cytotoxic T lymphocyte activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsubo R, Mimura H, Ashida H, Hamazaki J, Murata S, Sasakawa C.
  • 雑誌名: Cell Microbiol. 巻: 21 号: 3 ページ: e12974-e12974
  • DOI: 10.1111/cmi.12974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the 26S proteasome by Nrf1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 94 号: 8 ページ: 325-336
  • DOI: 10.2183/pjab.94.021
  • NAID: 130007497652
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2018-10-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAC1-PAC2 proteasome assembly chaperone retains the core α4-α7 assembly intermediates in the cytoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Sahara K, Hirayama S, Zhao X, Watanabe A, Hamazaki J, Yashiroda H, Murata S.
  • 雑誌名: Gene to Cells 巻: 10 号: 10 ページ: 839-848
  • DOI: 10.1111/gtc.12631
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific modification of aged proteasomes revealed by tag-exchangeable knock-in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomita, T., Hirayama, S., Sakurai, Y., Ohte, Y., Yoshihara, H., Saeki, Y., Hamazaki, J., and Murata, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 巻: 39 号: 1
  • DOI: 10.1128/mcb.00426-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure of the Rpn13-Rpn2 complex provides insights for Rpn13 and Uch37 as anticancer targets. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lu X, Nowicka U, Sridharan V, Liu F, Ramdles L, Hymel D, Dyba M, Tarasov SG, Tarasova NI, Zhao XZ, Hamazaki J, Murata S, Burke TR Jr, Walters KJ.
  • 雑誌名: nature communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15540-15540
  • DOI: 10.1038/ncomms15540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early and consistent overexpression of ADRM1 in ovarian high-grade serous cartinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang RT, Yemelyanova A, Xing D, Anchoori RK, Hamazaki J, Murata S, Seidman JD, Wang TL, Roden RBS.
  • 雑誌名: Jounal of Ovarian Research 巻: 10 号: 1 ページ: 53-53
  • DOI: 10.1186/s13048-017-0347-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of Amyotrophic Lateral Sclerosis-linked TDP-43 in Drosophila. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 3 号: 3
  • DOI: 10.1128/mcb.00195-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Foxn1-β5t transcriptional axis controls CD8+ T cell production in the thymus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uddin MM, Ohigashi I, Motosugi R, Nakayama T, Sakata M, Hamazaki J, Nishito Y, Rode I, Tanaka K, Takemoto T, Murata S, Takahama Y.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 14419-14419
  • DOI: 10.1038/ncomms14419
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The aspartyl protease DDI2 activates Nrf1 to compensate for proteasome dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Irie T, Hirayama S, Sakurai Y, Yashiroda H, Naguro I, Ichijo H, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Elife 巻: 18357 ページ: 18357-18357
  • DOI: 10.7554/elife.18357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] プロテアソーム不調と細胞恒常性維持 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱崎純
  • 学会等名: 第3回Fibrosis
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソーム不全時のO-GlcNAc修飾亢進による新規恒常性維持機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱崎純
  • 学会等名: 第1回新学術「ケモユビキチン」班会議・第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] 精子形成過程におけるプロテアソーム相互作用因子PI31の機能解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福島聡真、入木朋洋、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第1回新学術「ケモユビキチン」班会議・第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] プロテアソーム機能低下時に代償的に働く機構の網羅的探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋本永一、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第1回新学術「ケモユビキチン」班会議・第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] 哺乳類プロテアソームの細胞内局在はmTOR経路により制御される (2018)
  • 著者名/発表者名: 松浦昌太郎、濱崎純、平山尚志郎、村田茂穂
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒト全ゲノムスクリーニングによる哺乳類プロテアソーム機能制御因子の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 董瑶加、馬籠耕平、橋本永一、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] In vivo analysis of the proteasome inhibitor protein PI31 (2017)
  • 著者名/発表者名: 入木朋洋、上地浩之、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: CIMR Grad Sch Pharm in Utokyo Workshop/Retreat program
  • 発表場所: 小田急山のホテル（神奈川県箱根町
  • 年月日: 2017-01-31
• [学会発表] Genome-wide siRNA screening for factors maintaining cellular homeostasis under proteasome inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本永一、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第3回4大学1研合同研究会
  • 発表場所: 秋保リゾートホテルクレセント(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2017-01-07
• [学会発表] Identification of the mechanism for Nrf1 activation in response to proteasome inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: 小泉峻、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第3回4大学1研合同研究会
  • 発表場所: 秋保リゾートホテルクレセント(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2017-01-07
• [学会発表] プロテアソーム機能低下による細胞老化誘導機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 入木朋洋、橋本永一、平山尚志郎、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 東京大学-同志社大学リトリート
• [学会発表] The Glycolytic pathway is required for cell survival under modest proteasome impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本永一、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第17回東京大学生命科学シンポジウム
• [学会発表] The Glycolytic pathway is required for cell survival under modest proteasome impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本永一、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 東京大学-同志社大学リトリート
• [学会発表] Nrf1活性化に働く新規プロテアーゼDDI2阻害剤スクリーニング (2017)
  • 著者名/発表者名: 高野滉平、小泉峻、平山尚志郎、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 東京大学-同志社大学リトリート
• [学会発表] プロテアソーム発現制御転写因子Nrf1の活性化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小泉峻、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 東京大学-同志社大学リトリート
• [学会発表] The mechanism of cellular senescence induced by proteasome dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Iriki, Eiichi Hasimoto, Shoshiro Hirayama, Jun Hamazaki, Shigeo Murata
  • 学会等名: CIMR UTokyo Symposium 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The mechanism of cellular senescence induced by proteasome dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Iriki, Eiichi Hasimoto, Shoshiro Hirayama, Jun Hamazaki, Shigeo Murata
  • 学会等名: Graduate Programme in Leaders in Life Innovation Joint Symposium with University of Tokyo
  • 国際学会
• [学会発表] The mechanism of cellular senescence induced by proteasome dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Iriki, Eiichi Hasimoto, Shoshiro Hirayama, Jun Hamazaki, Shigeo Murata
  • 学会等名: Stockholm-Tokyo University Partnership, Living longer and healthier in an ageing world
  • 国際学会
• [学会発表] The mechanism of cellular senescence induced by proteasome dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Iriki, Eiichi Hasimoto, Shoshiro Hirayama, Jun Hamazaki, Shigeo Murata
  • 学会等名: KCL-Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience UT-GIPLLI Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] プロテアソーム発現制御転写因子Nrf1の活性化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小泉峻、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 国際学会
• [学会発表] プロテアソーム転写因子Nrf1活性化に働く新規プロテアーゼDDI2阻害剤探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高野滉平、小泉峻、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 国際学会
• [学会発表] 胸腺皮質特異的プロテアソームサブユニットβ5tの転写因子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本杉良、濱崎純、西籐泰昌、高浜洋介、村田茂穂
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜国際平和会議場（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] In vivo analysis of the proteasome inhibitor protein PI31 (2016)
  • 著者名/発表者名: 入木朋洋、上地浩之、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜国際平和会議場（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] プロテアソーム活性低下時に生じる転写因子Nrf1の活性化機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小泉峻、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜国際平和会議場（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ヒト全ゲノムスクリーニングによるプロテアソーム機能制御因子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 馬籠耕平、橋本永一、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜国際平和会議場 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Identification of the mechanism for Nrf1 activation in response to proteasome inhibition (2016)
  • 著者名/発表者名: Shun Koizumi, Jun Hamazaki, Shigeo Murata
  • 学会等名: 3rd PROTEOSTASIS Action Meeting Proteostasis and its Biological Implications
  • 発表場所: Lisbon (Portugal)
  • 年月日: 2016-11-02
  • 国際学会
• [学会発表] Uncovering the mechanism for maintaining cellular homeostasis under proteasome inhibition (2016)
  • 著者名/発表者名: Eiichi Hashimoto、Jun Hamazaki、Shigeo Murata
  • 学会等名: 3rd PROTEOSTASIS Action Meeting
  • 発表場所: Lisbon (Portugal)
  • 年月日: 2016-11-02
  • 国際学会
• [学会発表] プロテアソームと酸化ストレスのクロストークの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 純
  • 学会等名: 第3回新学術領域研究「酸素生物学」全体班会議
  • 発表場所: 東京大学弥生講堂一条ホール（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] Identification of the mechanism for Nrf1 activation in response to proteasome inhibition (2016)
  • 著者名/発表者名: 小泉 峻、入江 太郎、濱崎 純、村田 茂穂
  • 学会等名: 第16回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学駒場キャンパス 21 Komcee (東京都目黒区)