細胞増殖因子ポリアミンの体内時計制御における役割解明

• 研究課題/領域番号: 16K08244
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 千葉科学大学
• 研究代表者: 照井 祐介 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (60433687)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ポリアミン / 概日リズム / 体内時計 / BMAL1 / 遺伝子発現制御 / 時計遺伝子 / 翻訳 / 生体分子 / 細胞増殖 / ポリアミンモジュロン / Clock / p16 / 代謝リズム調節 / スペルミン

研究成果の概要

本研究では、時計遺伝子に着目し、体内時計に果たすポリアミンの役割について解析した。ポリアミンの細胞内濃度を4時間ごとに測定した結果、24時間周期の概日リズムを刻んでいることを見出した。そこで、BMAL1やPER2などの時計遺伝子のmRNA量をポリアミンの有無で比較したところ、発現位相に2-4時間の遅れが見られた。また、BMAL1がポリアミンにより翻訳レベルで約2倍発現増加することを見出した。
ポリアミンによるBMAL1の合成促進機構を解析した結果、ポリアミンはribosome shuntingを促進し、時計遺伝子BMAL1を翻訳レベルで発現調節し、体内時計を制御していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、BMAL1蛋白質のポリアミンによる合成促進機序とBMAL1の調節機構の生理的意義が明らかになり、体内時計制御の新たな経路を標的とした新規時差症候群回復薬や、様々な疾患に対する個々のリズム位相を知るための有益なバイオマーカーの開発の基盤が確立できると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Protective Effects of Brain Infarction by N -Acetylcysteine Derivatives (2018)
  • 著者名/発表者名: Uemura Takeshi、Watanabe Kenta、Ko Kenta、Higashi Kyohei、Kogure Noriyuki、Kitajima Mariko、Takayama Hiromitsu、Takao Koichi、Sugita Yoshiaki、Sakamoto Akihiko、Terui Yusuke、Toida Toshihiko、Kashiwagi Keiko、Igarashi Kazuei
  • 雑誌名: Stroke 巻: 49 号: 7 ページ: 1727-1733
  • DOI: 10.1161/strokeaha.118.021755
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polyamines protect nucleic acids against depurination. (2018)
  • 著者名/発表者名: Terui Y., Yoshida T., Sakamoto A., Saito D., Oshima T., Kawazoe M., Yokoyama S., Igarashi K., Kashiwagi K.
  • 雑誌名: Int. J. Biochem. Cell Biol. 巻: 99 ページ: 147-153
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2018.04.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modulation of Protein Synthesis by Polyamines in Mammalian Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi K., Terui Y., Igarashi K.
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol. 巻: 1694 ページ: 325-336
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7398-9_27
  • ISBN: 9781493973972, 9781493973989
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of spermidine analogues on cell growth of Escherichia coli polyamine requiring mutant MA261 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T., Sakamoto A., Terui Y., Takao K., Sugita Y., Yamamoto K., Ishihama A., Igarashi K., Kashiwagi K
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11(7) 号: 7 ページ: e0159494-e0159494
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0159494
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of polyamines from Thermus thermophilus, an extreme-thermophilic eubacterium, on tRNA methylation by tRNA (Gm18) methyltransferase (TrmH) (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Hori, Yusuke Terui, Chisato Nakamoto, Chikako Iwashita, Anna Ochi, Kazunori Watanabe, and Tairo Oshima
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 159 号: 5 ページ: 509-517
  • DOI: 10.1093/jb/mvv130
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Toxic acrolein production due to Ca(2+) influx by the NMDA receptor during stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Uemura T, Saiki R, Sakamoto A, Park H, Nishimura K, Terui Y, Toida T, Kashiwagi K, Igarashi K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 244 ページ: 131-137
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.11.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Poly-ion Complex of Chondroitin Sulfate and Spermine and Its Effect on Oral Chondroitin Sulfate Bioavailability (2016)
  • 著者名/発表者名: Ge D., Higashi K., Ito D., Nagano K., Ishikawa R., Terui Y., Higashi K., Moribe K., Linhardt RJ., Toida T.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 5 ページ: 390-398
  • DOI: 10.1248/cpb.c15-00940
  • NAID: 130005148753
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decrease in acrolein toxicity based on the decline of polyamine oxidases (2016)
  • 著者名/発表者名: Uemura T., Nakamura M., Sakamoto A., Suzuki T., Dohmae N., Terui Y., Tomitori H., Casero RA Jr., Kashiwagi K., Igarashi K.
  • 雑誌名: Int. J. Biochem. Cell Biol. 巻: 79 ページ: 151-157
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2016.08.039
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polyamines release the let-7b-mediated suppression of initiation codon recognition during the protein synthesis of EXT2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Higashi K, Yamaguchi K, Asakura K, Furihata T, Terui Y, Satake T, Maegawa J, Yasumura K, Ibuki A, Akase T, Nishimura K, Kashiwagi K, Linhardt RJ, Igarashi K, Toida T
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 33549-33549
  • DOI: 10.1038/srep33549
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] ポリアミンによる時計遺伝子Bmal1の発現促進 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦、岩崎倖千、金子達紀、照井祐介、五十嵐一衛、柏木敬子
  • 学会等名: 日本薬学会第139回年会
• [学会発表] Polyamine stimulation of the synthesis of histone acetyltransferases, Gcn5 and Hat1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi, K., Sakamoto, A., Terui, Y.. Igarashi, K.
  • 学会等名: 5th International Conference on Polyamines: Biochemical, Physiological and Clinical Perspectives.
  • 国際学会
• [学会発表] Development of an ELISA for urinary metabolite of acrolein-glutathione conjugate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, A., Terui, Y., Kashiwagi, K., Uemura, T., Igarashi, K.
  • 学会等名: 5th International Conference on Polyamines: Biochemical, Physiological and Clinical Perspectives.
  • 国際学会
• [学会発表] Role of polyamines on cell growth under high temperature environment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Terui, Y., Iwasaki, S., Sakamoto, A., Moriya, T., Oshima, T., Tamakoshi, M., Hori, H., Igarashi, K., Kashiwagi, K.
  • 学会等名: 5th International Conference on Polyamines: Biochemical, Physiological and Clinical Perspectives.
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸菌SAT欠損株におけるスペルミジン過剰蓄積による毒性機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川嶋真夢, 朱イ琳, 坂本明彦, 照井祐介, 山本兼由, 石浜明, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 「ポリアミンと核酸の共進化」第17回合同シンポジウム
• [学会発表] ポリアミンによる時計遺伝子Bmal1の発現制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦, 照井祐介, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] ポリアミンによるヒストン修飾酵素の合成促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦, 照井祐介, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 日本ポリアミン学会第10回年会
• [学会発表] サメ肌抗菌シートによる食中毒菌の抗菌効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦, 照井祐介
  • 学会等名: CISフォーラム2018
• [学会発表] ポリアミンによるヒストンアセチル化酵素Gcn5及びHat1の合成促進機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦, 雜賀未侑, 吉田健人, 照井祐介, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 日本ポリアミン学会第9回年会
• [学会発表] ポリアミンによるDNA, tRNA及びリボソームの脱プリン反応抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田健人, 照井祐介, 坂本明彦, 大島泰郎, 川添将仁, 横山茂之, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 日本ポリアミン学会第9回年会
• [学会発表] tRNA修飾酵素の翻訳制御を介したポリアミンの高温環境下における細胞増殖・生存率に果たす役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田健人, 岩崎倖千, 坂本明彦, 森屋利幸, 玉腰雅忠, 大島泰郎, 五十嵐一衛, 照井祐介, 柏木敬子
  • 学会等名: 日本ポリアミン学会第9回年会
• [学会発表] 細胞増殖因子スペルミジンの過剰蓄積による細胞増殖及び生存率の低下 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦, 吉田健人, 照井祐介, 小濱剛, 山本兼由, 石浜明, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 高度好熱菌Thermus thermophilusにおけるtRNA修飾酵素TrmHのポリアミンによる合成促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩崎倖千, 照井祐介, 吉田健人, 坂本明彦, 森屋利幸, 大島泰郎, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ポリアミンによるヒストン脱メチル化酵素の翻訳レベルにおける発現促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 益森若菜, 坂本明彦, 吉田健人, 照井祐介, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ポリアミンにより翻訳レベルで合成促進されるヒストンアセチル化酵素の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦、遠藤正俊、吉田健人、照井祐介、五十嵐一衛、柏木敬子
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] ポリアミンによるヒストンアセチル化酵素合成促進 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦、遠藤正俊、吉田健人、照井祐介、五十嵐一衛、柏木敬子
  • 学会等名: 日本ポリアミン学会第8回年会
  • 発表場所: 千葉工業大学、千葉
  • 年月日: 2017-01-20
• [学会発表] Identification of Novel Polyamine Modulon in Eukaryotic Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: A. Sakamoto, Y. Terui, T. Yoshida, K. Igarashi, K. Kashiwagi.
  • 学会等名: Gordon Research Seminar, Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Thermal Protection of Nucleic Acids by Polyamines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y, Terui, A. Sakamoto, T. Yoshida, M. Saito, T. Oshima, K. Igarashi, K. Kashiwagi
  • 学会等名: Gordon Research Seminar, Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] ポリアミンによる時計遺伝子Bmal1の翻訳レベルにおける合成促進 (2017)
  • 著者名/発表者名: 茂木沙織, 坂本明彦, 吉田健人, 照井祐介, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 「ポリアミンと核酸の共進化」第16回合同シンポジウム
• [学会発表] 微生物のポリアミン輸送と生理的意義の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 照井祐介
  • 学会等名: 第12回トランスポーター研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 核酸の脱プリン反応に対するポリアミンの抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田健人, 照井祐介, 坂本明彦, 齋藤聖斗, 大島泰郎, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会）
• [学会発表] ポリアミンによる翻訳レベルでのヒストンアセチル化酵素合成促進 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦, 照井祐介, 吉田健人, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会）
• [学会発表] スペルミジン構造類似体による大腸菌の細胞増殖促進機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田健人、坂本明彦、照井祐介、高尾浩一、杉田義昭、山本兼由、石浜明、五十嵐一衛、柏木敬子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] マウス神経芽細胞腫Neuro2aにおけるアクロレイン毒性除去機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦、植村武史、中村瑞穂、照井祐介、富取秀行、柏木敬子、五十嵐一衛
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] ポリアミンによる100Sリボソーム形成因子RMFの発現制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田健人、照井祐介、坂本明彦、山本兼由、石浜明、五十嵐一衛、柏木敬子
  • 学会等名: 第4回Ribosome Meeting
  • 発表場所: 大阪医科大学、大阪
  • 年月日: 2016-09-17
• [学会発表] Polyamines protect nucleic acids against thermal depurination under physiological conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: Terui Y., Sakamoto A., Endo M., Ueno M., Chu WI., Oshima T., Igarashi K., Kashiwagi K.
  • 学会等名: 4th International Coference on Polyamines: Biochemical, Physiological and Clinical Perspectives
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Exploration of novel polyamine modulon in eukaryotic cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A., Yoshida T., Terui Y., Igarashi K., Kashiwagi K.
  • 学会等名: 4th International Coference on Polyamines: Biochemical, Physiological and Clinical Perspectives
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of spermidine analogs on cell growth of Escherichia coli polyamine requiring mutant MA261 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T., Sakamoto A., Terui Y., Takao K., Sugita Y., Yamamoto K., Ishihama A., Igarashi K., Kashiwagi K.
  • 学会等名: 4th International Coference on Polyamines: Biochemical, Physiological and Clinical Perspectives
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Decrease in acrolein toxicity based on the decline of polyamine oxidases (2016)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi K., Uemura T., Nakamura M., Sakamoto A., Terui Y., Tomitori H., Casero RA Jr., Igarashi K.
  • 学会等名: 4th International Coference on Polyamines: Biochemical, Physiological and Clinical Perspectives
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] 真核細胞における新規ポリアミンモジュロンの探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大槻優太、坂本明彦、吉田健人、照井祐介、五十嵐一衛、柏木敬子
  • 学会等名: 第15回ポリアミンと核酸の共進化合同シンポジウム
  • 発表場所: 東京慈恵医科大学、東京
• [学会発表] ポリアミンによる翻訳因子eEF1Aの新規蛋白質合成促進機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 照井祐介
  • 学会等名: 第6回トランスグルタミナーゼ研究会・日本ポリアミン学会合同学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 招待講演
• [学会発表] マウス神経芽細胞腫Neuro2aにおけるアクロレイン毒性除去機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦、植村武史、中村瑞穂、照井祐介、富取秀行、柏木敬子、五十嵐一衛
  • 学会等名: 第6回トランスグルタミナーゼ研究会・日本ポリアミン学会合同学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
• [備考] 千葉科学大学 薬学部 病態生化学研究室 業績
  • URL: http://www.cis.ac.jp/~kkashiwagi/publication.html
• [備考] 千葉科学大学 薬学部 病態生化学研究室 業績