統合失調症脆弱因子PACAPによるmiRNAを介した精神行動の制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 16K08269
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
• 研究協力者: 橋本 均 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30240849) ; 中澤 敬信 大阪大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (00447335)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: PACAP / 統合失調症 / miRNA / 樹状突起スパイン / 神経回路 / 精神疾患 / マイクロRNA

研究成果の概要

本研究では，精神疾患に関わるPACAPが初代培養海馬神経細胞において，記憶や学習に関わるNMDA受容体のサブユニットの細胞膜上の発現量や活性化を促進し，プレシナプスと隣接するPSD-95陽性の成熟スパインを増加させるなど，神経細胞の機能的なシナプスを増加させる作用を示すことを明らかにした．一方でPACAP欠損マウスでは，この機能的なシナプスが有意に減少しており，レンチウイルスを用いてPACAP欠損マウスの海馬CA1領域にmiR-132を過剰発現させた結果，有意なスパイン密度の増加が認められた．

研究成果の学術的意義や社会的意義

これらの成果は，統合失調症様の精神行動異常を示すPACAP欠損マウスにおける海馬CA1でのスパインの数の低下が，特定のmiRNAにより改善することを示唆するものであり，統合失調症の病態メカニズムにつながるものであると考えられる．本研究は統合失調症の治療にむけた創薬のための基礎データを提供できるという点からも重要である．

研究成果

• [国際共同研究] UCLA(米国)
• [雑誌論文] Whole-brain block-face serial microscopy tomography at subcellular resolution using FAST. (2019)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Niu M, Naka Y, Tanuma M, Igarashi H, Yamaura K, Hayata-Takano A, Ago Y, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Nat Protoc. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1509-1529
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0148-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide modulates dendritic spine maturation and morphogenesis via microRNA-132 upregulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 印刷中 号: 22 ページ: 4208-4220
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2468-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] β-Arrestin1 and 2 differentially regulate PACAP-induced PAC1 receptor signaling and trafficking. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y, Hayata-Takano A, Moriguchi K, Nakazawa T, Ago Y, Kasai A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 5 ページ: e0196946-e0196946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精神疾患におけるVPAC2受容体の病態生理学的役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫、早田敦子、橋本均
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 151 号: 6 ページ: 249-253
  • DOI: 10.1254/fpj.151.249
  • NAID: 130007394764
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
• [雑誌論文] Targeted knockdown of the mitochondria-localized protein p13 protects against experimental parkinsonism (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, Ogura S, Kasai A, Nakazawa T, Ikeda K, Higashi S, Isotani A, Baba K, Mochizuki H, Fujimura H, Ago Y, Hayata-Takano A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 19(3) 号: 3
  • DOI: 10.15252/embr.201744860
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unbiased compound screening with a reporter gene assay highlights the role of p13 in the cardiac cellular stress response (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, Hirouchi T, Kasai A, Higashi S, Hiraki N, Tanaka S, Nakazawa T, Nunomura K, Lin B, Omori A, Hayata-Takano A, Kim YJ, Doi T, Baba A, Hashimoto H, Shintani N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495(2) 号: 2 ページ: 1992-1997
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired extinction of cued fear memory and abnormal dendritic morphology of the prelimbic and infralimbic cortices in VPAC2 receptor (VIPR2)-deficient mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Hayata-Takano A, Kawanai T, Yamauchi R, Takeuchi S, Cushman JD, Rajbhandari AK, Fanselow MS, Hashimoto H, Waschek JA
  • 雑誌名: Neurobiology of Learning and Memory 巻: 145 ページ: 222-231
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2017.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-speed and scalable whole-brain imaging in rodents and primates (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Hashimoto T, Schulze W, Niu M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Inoue K, Uezono S, Takada M, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Waschek JA, Ago Y, Tanaka KF, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Shintani N, Hashimoto R, Kunii Y, Hino M, Matsumoto J, Yabe H, Nagai T, Fujita K, Matsuda T, Takuma K, Baba A, Hashimoto H
  • 雑誌名: Neuron 巻: 94 号: 6 ページ: 1085-1100
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2017.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential gene expression profiles in neurons generated from lymphoblastoid B-cell line-derived iPS cells from monozygotic twin cases with treatment-resistant schizophrenia and discordant responses to clozapine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Kikuchi M, Ishikawa M, Yamamori H, Nagayasu K, Matsumoto T, Fujimoto M, Yasuda Y, Fujiwara M, Okada S, Matsumura K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Numata S, Takuma K, Akamatsu W, Okano H, Nakaya A, Hashimoto H, Hashimoto R.
  • 雑誌名: Schizophr Res. 巻: 181 ページ: 75-82
  • DOI: 10.1016/j.schres.2016.10.012
  • NAID: 120007037467
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 分子から迫る神経薬理学 神経ペプチドPACAPおよびその受容体をターゲットとした臨床応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子, 吾郷由希夫, 橋本均
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 35(10) ページ: 1150-1151
• [雑誌論文] 分子から迫る神経薬理学 神経ペプチドPACAPおよびその受容体の発現分布と生理的作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子, 吾郷由希夫, 橋本均
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 35(9) ページ: 1034-1036
• [雑誌論文] 分子から迫る神経薬理学 神経ペプチドPACAPおよびその受容体の種類と構造 (2017)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子, 吾郷由希夫, 橋本均
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 35(8) ページ: 912-913
• [雑誌論文] Double In situ Hybridization for MicroRNAs and mRNAs in Brain Tissues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Kakihara S, Miura H, Okada R, Hayata-Takano A, Hazama K, Niu M, Shintani N, Nakazawa T, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci. 巻: 9 ページ: 126-126
  • DOI: 10.3389/fnmol.2016.00126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 signaling mediated by the CRTH2 receptor is involved in MK-801-induced cognitive dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onaka Y, Shintani N, Nakazawa T, Kanoh T, Ago Y, Matsuda T, Hashimoto R, Ohi K, Hirai H, Nagata KY, Nakamura M, Kasai A, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Takuma K, Ogawa A, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 314 ページ: 477-486
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2016.07.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo POGZ mutations in sporadic autism disrupt the DNA-binding activity of POGZ (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Nakazawa T, Nagayasu K, Gotoda-Nishimura N, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H.
  • 雑誌名: J. Mol. Psychiatry 巻: 4 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s40303-016-0016-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Implications of PACAP signaling in psychiatric disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Shintani N, Ago Y, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Hashimoto R, Matsuzaki S, Katayama T, Tohyama M, Matsuda T, Baba A.
  • 雑誌名: Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide ― PACAP 巻: 11 ページ: 757-766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing and neurite outgrowth analysis in autism spectrum disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Nakazawa T, Tsurusaki Y, Yasuda Y, Nagayasu K, Matsumura K, Kawashima H, Yamamori H, Fujimoto M, Ohi K, Umeda-Yano S, Fukunaga M, Fujino H, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Takeda M, Matsumoto N, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 61 号: 3 ページ: 199-206
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Prostaglandin D2 modulates neuronal morphological development via activation of DP1 receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A., Mohri I., Okuda K., Tachibana M., Kikuchi T., Shintani Y., Nakazawa T., Taniike M., Hashimoto H.
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Mice neonatally treated with the VPAC2 receptor agonist present cognitive dysfunction specifically reverted by clozapine (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S., Yamauchi R., Kawanai T., Miyaoka T., Chen L., Hayata-takano A., Waschek JA., Nakazawa T., Takuma K., Nakagawa S., Hashimoto H., Ago Y.
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] PACAP-provoked PAC1 receptor signaling and internalization through two isoform of β-arrestins dependent mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Hashimoto H.
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Involvement of miR-132 in PACAP-dependent morphological changes of dendritic spines (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayata-TakanoA., Kijima H., Kamo T., Shintani Y., Ago Y., Seiriki K., Nakazawa T., Shintani N., Hshimoto H.
  • 学会等名: CINP2018
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP-provoked PAC1 receptor signaling and internalization through two isoform of β-arrestins dependent mechanisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Hashimoto H.
  • 学会等名: International GPCR symposium
  • 国際学会
• [学会発表] An interaction between PAC1 receptor and serotonin 2A receptor involved in receptor trafficking and signal transduction (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Encho N., Hashimoto H.
  • 学会等名: WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] 統合失調症の発症脆弱性因子としてのVPAC2受容体過活性化による大脳皮質神経発達異常と認知機能障害の発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内修斗、山内良介、河内琢也、早田敦子、Waschek James、橋本均、吾郷由希夫
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会
• [学会発表] Role of the VPAC2 receptor overactivation implicated in schizophrenia susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Ago Y., Hayata-Takano A., Nakazawa T., Takuma K., Hashimoto H.
  • 学会等名: Oral Neuroscience2018
  • 国際学会
• [学会発表] マウス新生仔へのプロスタグランジンD2受容体DP1作動薬による神経細胞の形態や行動への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子, 奥田 健太, 毛利 育子, 橘 雅弥, 新谷 勇1, 菊池 泰河, 中澤 敬信, 谷池 雅子, 橋本 均
  • 学会等名: 第48回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] ゲノムコピー数変異に着目した統合失調症の創薬研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫, 早田敦子, 中澤敬信, 田熊一敞, 橋本 均
  • 学会等名: 日本薬学会 第139年会
• [学会発表] Modeling VIPR2 linkages to schizophrenia in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Hayata-Takano A, Rajbhandari A, Fanselow M, Hashimoto H, Waschek JA
  • 学会等名: The 13th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 国際学会
• [学会発表] プロスタグランジンD2受容体DP1を介したマウス神経細胞の形態変化の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥田健太，早田敦子，毛利育子，新谷勇介，加茂俊彦，中澤敬信，谷池雅子, 橋本均
  • 学会等名: 第132回 日本薬理学会 近畿部会
• [学会発表] In vivoパーキンソン病モデルを用いたミトコンドリア局在タンパクp13の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小椋紗恵，井上直紀，新谷紀人，笠井淳司，中澤敬信，吾郷由希夫，早田敦子，勢力薫，橋本均
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] β-アレスチンを介する PACAP-PAC1 シグナルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新谷勇介，早田敦子, 橋本均
  • 学会等名: 第131回 日本薬理学会 近畿部会
• [学会発表] ASD-associated de novo mutations in POGZ impair the DNA-binding activity of POGZ (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Matsumura K, Nagayasu K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Takuma K, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H.
  • 学会等名: The 55th Annual Meeting, ACNP
  • 発表場所: Florida, USA
  • 年月日: 2016-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] VPAC2 receptor inhibits neurite outgrowth and branching of cortical neurons by a PKA-dependent mechanism (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Ago Y, Hayata-Takano A, Kawanai T, Yamauchi R, Waschek JA.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience (Neuroscience 2016)
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] 神経細胞の成熟におけるPACAPとBDNFの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子, 加茂俊彦, 勢力 薫, 尾形勝弥, 中澤敬信, 吾郷由希夫, 永安一樹, 笠井淳司, 新谷紀人, 橋本 均
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] Overactivation of the VPAC2 receptor during the early postnatal period causes prefrontal synaptic abnormalities and cognitive dysfunction in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Hayata A, Kawanai T, Yamauchi R, Waschek J, Hashimoto H.
  • 学会等名: The 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology,
  • 発表場所: ソウル(韓国)
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] マウス新生仔期のVPAC2受容体過剰活性化は感覚情報処理機能障害と認知機能障害を引き起こす (2016)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫, 早田敦子, 河内琢也, 山内良介, Waschek James, 橋本 均
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: ソウル(韓国)
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] 認知機能制御におけるプロスタグランジンDP2受容体の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新谷紀人、尾中勇祐、叶拓也、中澤敬信、吾郷由希夫、松田敏夫、橋本亮太、大井一高、平井博之、永田欽也、中村正孝、笠井淳司、早田-高野敦子、永安一樹、馬場明道、橋本均
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: ソウル(韓国)
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] 統合失調症におけるVIP/PACAP受容体VPAC2活性化の病態的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫, 河内琢也, 山内良介, 早田敦子, James Waschek, 橋本 均
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 統合失調症関連遺伝子のマウス脳における発現解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩田晋平，松村憲佑, 永安一樹，馬場優志，笠井淳司，早田敦子，新谷紀人，田熊一敞, 中澤敬信, 橋本均
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
• [備考] 大阪大学大学院 薬学研究科 神経薬理学
  • URL: http://molpharm.umin.jp/index.html
• [備考] 大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 附属子どものこころの分子統御機構研究センター
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kokoro/top.html
• [備考] 大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 附属子どものこころの分子統御機構研究センター
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kokoro/top.htm
• [備考] 大阪大学大学院 薬学研究科 神経薬理学分野
  • URL: http://molpharm.umin.jp/index.html