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プロドラッグ変換酵素の臓器特異的発現と代謝モデル細胞系の構築

研究課題

研究課題/領域番号 16K08378
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 医療系薬学
研究機関千葉科学大学

研究代表者

細川 正清  千葉科学大学, 薬学部, 教授 (70181500)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワードカルボキシルエステラーゼ / プロドラッグ / 臓器特異的 / アトルバスタチンプロドラッグ / インドメタシンプロドラッグ / ハロペリドールプロドラッグ / CES1A1 / CES2A1 / 代謝酵素 / 臓器特異的発現機構 / ヒト肝ミクロソーム / ヒト小腸ミクロソーム / アトルバスタチン / PON
研究成果の概要

本研究においては、変換酵素別のプロドラッグ代謝モデル臓器細胞を作成するとともに、実際にプロドラッグの合成を行うことで、プロドラッグの構造と変換酵素の構造活性相関の検討も試みた。プロドラッグ変換酵素発現細胞と新規策定したプロドラッグである、アトルバスタチンプロドラッグ、インドメタシンプロドラッグ、ハロペリドールプロドラッグの代謝活性化を検討した結果、構造あるいは電子密度の違いにより、加水分解活性能が変化することを明らかにし、構造活性相関に関わる新規の知見を得た。この結果は、臨床医薬品開発におけるリード化合物の最適化に伴う構造活性相関の知見として、プロドラッグ設計に関する有用な知見が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究の結果、構造、あるいは電子密度の違いにより、加水分解活性能が変化することを明らかにし、さらに置換基の違いによる加水分解活性の変化を明らかにし, 構造活性相関に関わる新規の知見を得た。したがって、臨床医薬品開発におけるリード化合物の最適化に伴う構造活性相関の知見として、各臓器で効率的に代謝活性化されるプロドラッグ設計に関する有用な知見が得られ、新規創薬に有用な知見を与えるものと考えられた。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 2件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 1件) 図書 (8件)

  • [雑誌論文] Synthesis and evaluation of haloperidol ester prodrugs metabolically activated by human carboxylesterase.2019

    • 著者名/発表者名
      Takahashi M, Uehara T, Nonaka M, Minagawa Y, Yamazaki R, Haba M, Hosokawa M.
    • 雑誌名

      Eur J Pharm Sci.

      巻: 132 ページ: 125-131

    • DOI

      10.1016/j.ejps.2019.03.009

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Development of a Caco-2 Cell Line Carrying the Human Intestine-Type CES Expression Profile as a Promising Tool for Ester-Containing Drug Permeability Studies2018

    • 著者名/発表者名
      Ishizaki Y, Furihata T, Oyama Y, Ohura K, Imai T, Hosokawa M, Akita H, Chiba K.
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 41 号: 5 ページ: 697-706

    • DOI

      10.1248/bpb.b17-00880

    • NAID

      130006730737

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2018-05-01
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular characterization and polymorphisms of butyrylcholinesterase in cynomolgus macaques.2018

    • 著者名/発表者名
      Uno Y, Uehara S, Mahadhi HMD, Ohura K, Hosokawa M, Imai T.
    • 雑誌名

      J Med Primatol.

      巻: 47 号: 3 ページ: 185-191

    • DOI

      10.1111/jmp.12342

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] hemical synthesis of an indomethacin ester prodrug and its metabolic activation by human carboxylesterase 12018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi M, Ogawa T, Kashiwagi H, Fukushima F, Yoshitsugu M, Haba M, Hosokawa M.
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem Lett.

      巻: 28 ページ: 997-1000

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Analysis of carboxylesterase 2 transcript variants in cynomolgus macaque liver.2018

    • 著者名/発表者名
      Uno Y, Igawa Y, Tanaka M, Ohura K, Hosokawa M, Imai T.
    • 雑誌名

      Xenobiotica

      巻: 印刷中 号: 2 ページ: 247-255

    • DOI

      10.1080/00498254.2018.1435927

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemical synthesis of an indomethacin ester prodrug and its metabolic activation by human carboxylesterase 1.2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi M, Ogawa T, Kashiwagi H, Fukushima F, Yoshitsugu M, Haba M, Hosokawa M.
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem Lett.

      巻: 28 号: 6 ページ: 997-1000

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2018.02.035

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Functional analysis of carboxylesterase in human induced pluripotent stem cell-derived enterocytes.2017

    • 著者名/発表者名
      Kabeya, T., Matsumura, W., Iwao, T., Hosokawa, M., and Matsunaga, T.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 486 ページ: 143-148

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Virtual Clinical Studies to Examine the Probability Distribution of the AUC at Target Tissues Using Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling: Application to Analyses of the Effect of Genetic Polymorphism of Enzymes and Transporters on Irinotecan Induced Side Effects.2017

    • 著者名/発表者名
      Toshimoto K, Tomaru A, Hosokawa M, Sugiyama Y.
    • 雑誌名

      Pharm Res

      巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1584-1600

    • DOI

      10.1007/s11095-017-2153-z

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Functional Analysis of Carboxylesterase in Human Induced Pluripotent Stem Cell-derived Enterocytes.2017

    • 著者名/発表者名
      Kabeya T, Matsumura W, Iwao T, Hosokawa M, Matsunaga T
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 486 号: 1 ページ: 143-148

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2017.03.014

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Synthesis and evaluation of atorvastatin esters as prodrugs metabolically activated by human carboxylesterases.2016

    • 著者名/発表者名
      Mizoi K, Takahashi M, Haba M, Hosokawa M.
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem Lett.

      巻: 26 号: 3 ページ: 921-923

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2015.12.069

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] インドメタシンプロドラッグの合成とカルボキシルエステラーゼ1による代謝活性化2018

    • 著者名/発表者名
      高橋正人、小川悌央、柏木裕史、福島史也、吉次美咲、巾正美、細川正清
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会、金沢2018.3
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 様々な構造および電子的特徴を持つアトルバスタチンエステルを用いたマウス、 カニクイザルおよびヒトカルボキシルエステラーゼ活性の種差2018

    • 著者名/発表者名
      堺 早知子、溝井 健太、高橋 正人、巾 正美、宇野 泰宏、今井 輝子、細川 正清
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会、金沢2018.3
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Chemical synthesis of an indomethacin ester prodrug and its metabolic activation by human carboxylesterase 12018

    • 著者名/発表者名
      Masato Takahashi, Tomohiro Ogawa, Hiroshi Kashiwagi, Fumiya Fukushima, Misaki Yoshitsugu, Masami Haba, Masakiyo Hosokawa.
    • 学会等名
      International Symposium on MDO and the 33rd Annual Meeting of JSSX, Kanazawa, Japan, 2018.10
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来腸管上皮細胞におけるカルボキシルエステラーゼの機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      壁谷和樹、松村若菜、岩尾岳洋、細川正清、松永民秀
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2017-03-25
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] カルボキシルエステラーゼにより代謝活性化されるアトルバスタチンプロドラッグの設計2017

    • 著者名/発表者名
      堺早知子、溝井健太、高橋正人、巾正美、細川正清
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2017-03-25
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来腸管上皮細胞におけるカルボキシルエステラーゼの機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      壁谷 知樹、松村 若菜、岩尾 岳洋、細川 正清、松永 民秀
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会仙台
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] エステル型プロドラッグ消化管吸収評価能の向上に向けたヒト小腸型CES発現Caco-2細胞の樹立2017

    • 著者名/発表者名
      石崎 裕馬、降幡 知巳、大浦 華代子、今井 輝子、細川 正清、秋田 英万
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] カルボキシルエステラーゼにより代謝活性化されるアトルバスタチンプロドラッグの設計2017

    • 著者名/発表者名
      堺 早知子、溝井 健太、高橋 正人、巾 正美、細川 正清
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会仙台
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Species Differences of mouse, cynomolgus monkey ans human carboxylesterase using atorvastatin esters with various steric ans electronic properties2017

    • 著者名/発表者名
      Sachiko Sakai, Kenta Mizoi, Masato Takahashi, Masami Haba, Yasuhiro Uno, Teruko Imai, Masakiyo Hosokawa
    • 学会等名
      he 32nd JSSX Annual Meeting, Tokyo,
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Investigation of substrate specificity for carboxylesterase using ester derivatives of atorvastatin2016

    • 著者名/発表者名
      Masato Takahashi, Kenta Mizoi, Masami Haba, Masakiyo Hosokawa
    • 学会等名
      31st JSSX Annual Meeting, Matsumoto, 2016
    • 発表場所
      松本
    • 年月日
      2016-10-13
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Development of Caco-2 cells carrying the human small intestine-type carboxylesterase expression profike as a new tool for ester-containing drug absorption studies2016

    • 著者名/発表者名
      Yuma Ishizaki, Tomomi Furihata, Ohura Kayoko, Teruko Imai, Masakiyo Hosokawa, Hidetaka Akita, Kan,Chiba
    • 学会等名
      31st JSSX Annual Meeting, Matsumoto, 2016
    • 発表場所
      松本
    • 年月日
      2016-10-13
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [図書] 2.2.2.c「カルボキシルエステラーゼ」医療薬物代謝学 第2版(編集 山崎浩史、小澤正吾)2018

    • 著者名/発表者名
      細川正清
    • 総ページ数
      116
    • 出版者
      テコム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 9.1.5「異物代謝に影響を及ぼす因子」衛生薬学 第6版(編集永沼章、姫野誠一郎、平塚明)2018

    • 著者名/発表者名
      細川正清
    • 総ページ数
      538
    • 出版者
      丸善出版
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 医療薬物代謝学第2版2018

    • 著者名/発表者名
      細川正清他5名(山崎浩史、小沢正吾編集)
    • 総ページ数
      116
    • 出版者
      テコム出版事業部
    • ISBN
      9784863994126
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [図書] 衛生薬学第6版2018

    • 著者名/発表者名
      細川正清他(永沼章、姫野誠一郎、平塚明編集)
    • 総ページ数
      538
    • 出版者
      丸善出版
    • ISBN
      9784621301784
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [図書] 薬学領域の病原微生物学・感染症学・化学療法学2018

    • 著者名/発表者名
      細川正清他{増澤俊幸、河村好章編集)
    • 総ページ数
      497
    • 出版者
      廣川書店
    • ISBN
      9784567521338
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [図書] 薬学領域の病原微生物学・感染症学・化学療法学 第3版2016

    • 著者名/発表者名
      細川正清
    • 出版者
      廣川書店
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [図書] コンパス生物薬剤学改訂第二版(編集:岩城正宏、伊藤智夫)2016

    • 著者名/発表者名
      細川正清
    • 出版者
      南江堂
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [図書] スタンダード薬学シリーズII第6巻医療薬学IV 薬の生体内運命2016

    • 著者名/発表者名
      細川正清
    • 出版者
      東京化学同人
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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