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ヒト血液脳関門有機カチオン-プロトン交換輸送系の薬物認識性と実体の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K08381
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 医療系薬学
研究機関帝京大学

研究代表者

出口 芳春  帝京大学, 薬学部, 教授 (40254255)

研究分担者 樋口 慧  帝京大学, 薬学部, 助教 (10625304)
黄倉 崇  帝京大学, 薬学部, 教授 (80326123)
研究協力者 川端 健二  
山口 朋子  
楠原 洋之  
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード血液脳関門 / トランスポーター / 有機カチオン輸送系 / 薬物認識性 / ヒト脳毛細血管モデル / ヒトiPS由来脳毛細血管内皮細胞 / プロトン-有機カチオン交換輸送系 / ヒトiPS細胞由来脳毛細血管内皮細胞 / ヒト不死化脳毛細血管内皮細胞 / 基質認識性 / 塩基性薬物 / ヒト脳移行性 / 血液脳関門モデル細胞 / ヒトiPS細胞 / ヒト血液脳関門モデル細胞 / 有機カチオン-プロトン交換輸送系 / 有機カチオントランスポーター
研究成果の概要

脳移行性に優れた中枢疾患治療薬を開発することは、患者のQOLの向上と我が国の医療費削減にとって重要な課題である。従来から、ある種の薬物を脳内に効率的に運ぶトランスポーター(有機カチオン/プロトン(OC/H+)交換輸送系)の存在が知られていたが、その実体はベールに包まれていた。この研究の目的は、ヒトの血液脳関門モデル細胞におけるOC/H+交換輸送系の発現を確認するとともに、その薬物認識特性および分子実体を解明することであった。その結果、OC/H+交換輸送系の分子実体解明には至らなかったものの、このトランスポーターの薬物認識特性とスクリーニング方法を明らかにすることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢社会の到来に伴い、アルツハイマー病や血管性認知症などの疾患が急増しており、これら中枢疾患に対する優れた中枢治療薬の開発が期待されている。従来からある種の薬物を脳内に効率的に運ぶトランスポーターの存在が知られていたが、その分子実体や輸送特性についてはベールに包まれていた。今回の研究において、このトランスポーターの輸送特性を明らかにすることができた。本研究成果は中枢疾患治療薬のドラッグデザインと新薬開発のブレークスルーになる可能性を秘めている。また、本研究は患者QOLの向上のみならず、我が国の医療費削減に対して大きなインパクトを与えることは間違いない。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2018 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 3件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] Expression and Functional Characterization of Drug Transporters in Brain Microvascular Endothelial Cells Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells2018

    • 著者名/発表者名
      4.Kurosawa T, Tega Y, Higuchi K, Yamaguchi T, Kawabata K, Nakakura T, Mochizuki T, Kusuhara H, Deguchi Y
    • 雑誌名

      Mol Pharm.

      巻: 15 号: 12 ページ: 5546

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.8b00697

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design, Synthesis, and Blood-Brain Barrier Transport Study of Pyrilamine Derivatives as Histone Deacetylase Inhibitors2018

    • 著者名/発表者名
      Hiranaka S, Tega Y, Higuchi K, Kurosawa T, Deguchi Y, Arata M, Ito A, Yoshida M, Nagaoka Y, Sumiyoshi T.
    • 雑誌名

      ACS Med Chem Lett.

      巻: 9 号: 9 ページ: 884

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.8b00099

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of Proton-Coupled Organic Cation Antiporter in Varenicline Transport at Blood-Brain Barrier of Rats and in Human Brain Capillary Endothelial Cells2017

    • 著者名/発表者名
      Kurosawa T, Higuchi K, Okura T, Kobayashi K, Kusuhara H, Deguchi Y.
    • 雑誌名

      J Pharm Sci.

      巻: 106 号: 9 ページ: 2576

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2017.04.032

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Histamine elimination from the cerebrospinal fluid across the blood–cerebrospinal fluid barrier: involvement of plasma membrane monoamine transporter (PMAT/SLC29A4)2016

    • 著者名/発表者名
      Usui T, Nakazawa A, Okura T, Deguchi Y, Akanuma SI, Kubo Y, Hosoya K
    • 雑誌名

      J Neurochem

      巻: 139 号: 3 ページ: 408

    • DOI

      10.1111/jnc.13758

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Cocktail-Dosing Microdialysis Study to Simultaneously Assess Delivery of Multiple Organic-Cationic Drugs to the Brain2016

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Kitamura, Takashi Okura, Kei Higuchi, Yoshiharu Deguchi
    • 雑誌名

      J. Pharm. Sci.

      巻: 105 号: 2 ページ: 935

    • DOI

      10.1002/jps.24691

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] ヒト血液脳関門モデル細胞を用いたH+/有機カチオン交換輸送体の基質スクリーニング2018

    • 著者名/発表者名
      1.手賀悠真,北村 敦,大町蕗子,黒澤俊樹,樋口慧,板垣文雄,出口芳春
    • 学会等名
      第3回トランスポーター研究会関東部会(千葉)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 血液脳関門透過性を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の探索研究2018

    • 著者名/発表者名
      2.住吉孝明,平中誠弥,手賀悠真,樋口慧,黒澤俊樹,出口芳春,本間光貴,新真由美,伊藤昭博,吉田稔,長岡康夫
    • 学会等名
      第36回メディシナルケミストリーシンポジウム(京都)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Investigation of SLC35F2 drug transport function in mouse brain and primate BBB models.2018

    • 著者名/発表者名
      4.Tatsuki Mochizuki, Tadahaya Mizuno, Kei Higuchi, Yuma Tega, Toshiki Kurosawa, Tomoko Yamaguchi, Kenji Kawabata, Yoshiharu Deguchi, Hiroyuki Kusuhara
    • 学会等名
      第33JSSX第22MDO合同年会(金沢)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Screening of proton-coupled organic cation antiporter substrates using hCMEC/D3 cells: an in vitro human blood-brain barrier model2018

    • 著者名/発表者名
      5.Atsushi Kitamura, Yuma Tega, Toshiki Kurosawa, Kei Higuchi, Yoshiharu Deguchi
    • 学会等名
      第33JSSX第22MDO合同年会(金沢)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Characterization of mesoridazine transport in human cerebral microvessel endothelial cells, hCMEC/D32018

    • 著者名/発表者名
      6.Yasuyuki Debori1, Tomoko Igari, Masanori Nakakariya, Nobuyuki Amano, Yuma Tega, Kei Higuchi, Takashi Okura and Yoshiharu Deguchi
    • 学会等名
      第33JSSX第22MDO合同年会(金沢)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ゲノム編集ヒト血液脳関門細胞における薬物輸送機能評価2018

    • 著者名/発表者名
      7.樋口 慧、手賀悠真、黒澤俊樹、濱弘太郎、横山和明、出口芳春
    • 学会等名
      日本薬剤学会第33 年会(静岡)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来脳毛細血管内皮細胞におけるトランスポーターの機能的発現2018

    • 著者名/発表者名
      8.手賀悠真、黒澤俊樹、樋口 慧、山口朋子、川端健二、出口芳春
    • 学会等名
      日本薬剤学会第33 年会(静岡)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ヒト血液脳関門プロトン/有機カチオンアンチポーターの機能制御因子の解析2017

    • 著者名/発表者名
      樋口 慧、近藤麻美、上松祐貴、黒澤俊樹、黄倉 崇、出口芳春
    • 学会等名
      日本薬学会第137年回
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2017-03-24
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Gene expression and function of drug transporters in brain microvascular endothelial cells derived from human iPS cells2017

    • 著者名/発表者名
      Toshiki Kurosawa, Yuma Tega, Kei Higuchi, Tomoko Yamaguchi, Kenji Kawabata, Yoshiharu Deguchi
    • 学会等名
      第32日本薬物動態学会年会(東京)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS由来脳毛細血管内皮細胞における薬物輸送能の解明2017

    • 著者名/発表者名
      黒澤俊樹、手賀悠真、樋口 慧、山口朋子、川端健二、出口芳春
    • 学会等名
      第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム(金沢)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] H+/有機カチオン交換輸送体を標的としたHDAC阻害剤の脳へのデリバリー2017

    • 著者名/発表者名
      手賀悠真、平中誠弥、樋口慧、出口芳春、伊藤昭博、吉田稔、長岡康夫、住吉孝明
    • 学会等名
      第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム(金沢)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] CRISPR-Cas9システムを用いたヒト血液脳関門細胞の排出輸送系ノックアウト2017

    • 著者名/発表者名
      樋口 慧、手賀悠真、黒澤俊樹、濱弘太郎、横山和明、出口芳春
    • 学会等名
      日本薬学会第137年回 (仙台)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 血液脳関門におけるバレニクリンの輸送解析2016

    • 著者名/発表者名
      樋口 慧、黒澤俊樹、黄倉 崇、楠原洋之、出口芳春
    • 学会等名
      第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム(名古屋)
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2016-11-17
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Transport characteristics of varenicline in the blood-brain barrier2016

    • 著者名/発表者名
      Toshiki Kurosawa, Kei Higuchi, Takashi Okura, Hiroyuki Kusuhara, and Yoshiharu Deguchi
    • 学会等名
      第31日本薬物動態学会年会(松本)
    • 発表場所
      松本
    • 年月日
      2016-10-13
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [備考] 帝京大学薬学部 -薬物動態学研究室 論文リスト

    • URL

      http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/read0070655/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 帝京大学薬学部

    • URL

      http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [備考] 帝京大学薬学部

    • URL

      http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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