フィンゴリモドのアレルギー疾患への適用と免疫抑制を目指した抗体医薬品の開発

• 研究課題/領域番号: 16K08409
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 八木 秀樹 国際医療福祉大学, 薬学部, 教授 (40250740)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: FTY720 / S1P / 抗体 / 接触性過敏症 / アレルギー性皮膚炎 / S1PR / スフィンゴシン 1-リン酸（S1P） / モノクローナル抗体 / フィンゴリモド / 接触性皮膚炎 / スフィンゴシン1－リン酸（S1P） / スフィンゴシン 1-リン酸 / S1PR4 / 免疫学 / アレルギー・ぜんそく / 脂質

研究成果の概要

多発性硬化症の治療薬であるフィンゴリモド（FTY720）の臨床適応拡大を目的に、oxazolone誘発接触性皮膚炎の動物モデルで検討したところ、FTY720の経口投与で治療効果を認めた。この効果はエフェクターT細胞や真皮樹状細胞を感作付近のリンパ節にとどめ、炎症局所への移動を抑制することによると示唆された。
FTY720の標的分子と考えられるスフィンゴシン 1-リン酸（S1P）受容体（S1PR）のうち、我々が未作製であったマウスS1P4に対する抗体作製は、成功までには至らなかった。しかし、GFP融合S1P4安定発現株の樹立に成功し、ラットへの免疫を行い、高力価の抗血清は得ることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多発性硬化症の治療薬として用いられるフィンゴリモド（FTY720）の臨床適応拡大を目的に、アレルギー性接触性皮膚炎の動物モデルで、FTY720の1 mg/kgの経口投与で治療効果が認められた。これは、フィンゴリモドが細胞移動を伴うⅣ型アレルギーへの適用拡大ができる可能性を示したものである。メカニズムもエフェクターT細胞や真皮樹状細胞を感作付近のリンパ節にとどめ、炎症局所への移動を抑制することが示唆され、作用機序との整合性もあり、有望と考える。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Zoledronate on Local and Systemic Production of IL-1β, IL-18, and TNF-α in Mice and Augmentation by Lipopolysaccharide (2019)
  • 著者名/発表者名: Funayama Hiromi、Tashima Itaru、Okada Satoru、Ogawa Takuya、Yagi Hideki、Tada Hiroyuki、Wakita Ryo、Asada Yoshinobu、Endo Yasuo
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 6 ページ: 929-936
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00923
  • NAID: 130007657675
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of 4′-substituted 2′-deoxy-4′-thiocytidines and its evaluation for antineoplastic and antiviral activities. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi K, Kumamoto H, Konno K, Yagi H, Tatano Y, Odanaka Y, Shimbara Matsubayashi S, Snoeck R, Andrei G.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 75 号: 33 ページ: 4542-4555
  • DOI: 10.1016/j.tet.2019.06.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypascyrins A-E, Prenylated Acylphloroglucinols from Hypericum ascyron. (2019)
  • 著者名/発表者名: Niwa K, Tanaka N, Tatano Y, Yagi H, Kashiwada Y.
  • 雑誌名: J Nat Prod 巻: 82 号: 10 ページ: 2754-2760
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.9b00354
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 造血組織と骨、ビスフォスフォネートの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村雅典、八木秀樹、大塚裕忠、遠藤康男
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 27 ページ: 463-468
• [雑誌論文] Inhibition of tumor formation and metastasis by a monoclonal antibody against lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara Yuta、Torii Ryota、Ueda Shiho、Kurimoto Erina、Ueda Eri、Okura Hiroshi、Tatano Yutaka、Yagi Hideki、Ohno Yoshiya、Tanaka Toshiyuki、Masuko Kazue、Masuko Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 10 ページ: 3171-3182
  • DOI: 10.1111/cas.13755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phloroglucinol derivatives and a chromone glucoside from the leaves of Myrtus communis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Naonobu、Jia Yuyu、Niwa Kanji、Imabayashi Kiyoshi、Tatano Yutaka、Yagi Hideki、Kashiwada Yoshiki
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 74 号: 1 ページ: 117-123
  • DOI: 10.1016/j.tet.2017.11.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] YM155 exerts potent cytotoxic activity against quiescent (G₀/G₁) multiple myeloma and bortezomib resistant cells <i>via</i> inhibition of survivin and Mcl-1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ookura Miyuki、Fujii Tatsuya、Yagi Hideki、Ogawa Takuya、Kishi Shinji、Hosono Naoko、Shigemi Hiroko、Yamauchi Takahiro、Ueda Takanori、Yoshida Akira
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 67 ページ: 111535-111550
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22871
  • NAID: 120006469617
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitrogen-containing bisphosphonate induced a newly discovered hematopoietic structure in the omentum of an anemic mouse model by stimulating G-CSF production. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirotada Otsuka, Hideki Yagi, Yasuo Endo, Satoshi Soeta, Naoko Nonaka, Masanori Nakamura.
  • 雑誌名: Cell & Tissue Res. 巻: 367 号: 2 ページ: 297-309
  • DOI: 10.1007/s00441-016-2525-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific niches for lung-resident memory CD8+ T cells at the site of tissue regeneration enable CD69-independent maintenance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura, S., H. Yagi, Y. Hakata, C. Motozono, S. R. McMaster, T. Masumoto, M. Fujisawa, T. Chikaishi, J. Komeda, J. Itoh, M. Umemura, A. Kyusai, M. Tomura, T. Nakayama, D. L. Woodland, J. E. Kohlmeier, and M. Miyazawa
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 213 号: 13 ページ: 3057-3073
  • DOI: 10.1084/jem.20160938
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 高骨転移性肺癌細胞株由来新規破骨細胞誘導因子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 將、百百 純里奈、常田 百合、岩﨑 洸、太田 智之、松本 光史、多田納 豊、八木 秀樹
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会（京都）
• [学会発表] ヒトlysophosphatidyl serine受容体に対する新規モノクローナル抗体の作製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小太刀菜月、高橋健人、桑島みなみ、物江静香、小川拓哉、多田納豊、八木秀樹
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会（京都）
• [学会発表] フローサイトメトリーによる細胞傷害試験法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菅井一真、高野みどり、太田智之、常田百合、多田納豊、八木秀樹
  • 学会等名: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会（東京）
• [学会発表] 高リンパ節転移ヒト乳癌細胞株由来新規リンパ管新生因子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 百百純里奈、池内晶哉、三浦眞今子、常田百合、松本光史、益子高、多田納豊、八木秀樹
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [備考] 国際医療福祉大学薬学部 生体防御学分野 Home Page
  • URL: https://sites.google.com/site/immunobiologyiuhw/home