成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫におけるエピジェネテイック異常の１細胞解析

• 研究課題/領域番号: 16K08667
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 岡 剛史 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (50160651)
• 研究分担者: 大内田 守 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80213635) ; 岡田 康志 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (50272430) ; 吉野 正 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70183704)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: HTLV-1 / ATL / DNAメチル化 / 1細胞解析 / ライブセルイメージング / 網羅的解析 / de novo methylation / DNA methylation foci / １細胞解析 / HTLV-I / ウイルス / 腫瘍病理学 / エピジェネテイックス / 成人T細胞白血病

研究成果の概要

成人T 細胞白血病・リンパ腫(ATL) はHTLV-I を原因ウイルスとする疾患であり、病期の進んだ症例の予後は大変不良で有効な治療法は確立されていない。我々は新たに開発したメチル化DNA結合蛍光蛋白MBD-EGFP によるDNA メチル化ライブイメージング法を用いて環境変化に応答するDNAメチル化動態をライブ解析した。網羅的DNAメチル化・遺伝子発現解析よりHTLV-1tax癌遺伝子発現ONの後、標的遺伝子群のDNAメチル化は次の定常状態への移行がみられ、生理的・病理的細胞内外環境変化に伴い標的遺伝子群のDNAメチル化平衡の変化による遺伝子発現異常誘導が発症に重要であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はこれまでに超微量検体を用いて造血器腫瘍のＤＮＡ異常メチル化を高感度・高精度に検出する方法を開発し、造血器腫瘍の早期診断、また低悪性度から高悪性度病型への進展可能性を評価する検査方法の開発に成功した。本研究に於いてlive cell imaging法を用いてHTLV-1tax癌遺伝子発現がＤＮＡ異常メチル化を誘発し遺伝子発現異常を引き起こすことを直接示し、そのダイナミックスを解析した。ＤＮＡ異常メチル化誘発機構と発癌との関連を明らかにすることは、エピジェネテイック制御が可逆的であることから将来悪性腫瘍の新規早期発見・早期治療法更に予防法につながる可能性があり,さらなる発展が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Amsterdam/Swammerdam Institute for Life Sciences/Department of Biochemistry(オランダ)
• [国際共同研究] Mansoura University/Faculty of Medicine/Department of Pathology(エジプト)
• [国際共同研究] University Paris Descartes (Paris 5),/AP-HP Hopital/Necker-Enfants Malades(フランス)
• [雑誌論文] Author Correction: 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy can target aggressive adult T cell leukemia/lymphoma resistant to conventional chemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sando Yasuhisa、Matsuoka Ken-ichi、Sumii Yuichi、Kondo Takumi、Ikegawa Shuntaro、Sugiura Hiroyuki、Nakamura Makoto、Iwamoto Miki、Meguri Yusuke、Asada Noboru、Ennishi Daisuke、Nishimori Hisakazu、Fujii Keiko、Fujii Nobuharu、Utsunomiya Atae、Oka Takashi、Maeda Yoshinobu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 6420-6420
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86066-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy can target aggressive adult T cell leukemia/lymphoma resistant to conventional chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Sando Yasuhisa、Matsuoka Ken-ichi、Sumii Yuichi、Kondo Takumi、Ikegawa Shuntaro、Sugiura Hiroyuki、Nakamura Makoto、Iwamoto Miki、Meguri Yusuke、Asada Noboru、Ennishi Daisuke、Nishimori Hisakazu、Fujii Keiko、Fujii Nobuharu、Utsunomiya Atae、Oka Takashi、Maeda Yoshinobu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 17237-17237
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74174-x
  • NAID: 120006900788
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitive Photodynamic Detection of Adult T-cell Leukemia/Lymphoma and Specific Leukemic Cell Death Induced by Photodynamic Therapy: Current Status in Hematopoietic Malignancies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Matsuoka KI, Utsunomiya A
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12(2) 号: 2 ページ: 335-335
  • DOI: 10.3390/cancers12020335
  • NAID: 120006840782
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic abnormalities in adult T-cell leukemia/lymphoma and induction of specific leukemic cell death using photodynamic therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka, Hajime Mizuno, Masumi Sakata, Hirofumi Fujita, Tadashi Yoshino,Yoshihisa Yamano, Kozo Utsumi, Tsutomu Masujima & Atae Utsunomiya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 14979-14979
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33175-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Merkel cell polyomavirus and Langerhans cell neoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Wada N, Nakashima J, Iguchi M, Toi M, Hashida Y, Higuchi T, Daibata M, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Horie Y, Nagata K, Hayashi K, Oka T, Yoshino T, Imamura T, Morimoto A, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F.
  • 雑誌名: Cell Commun Signal. 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s12964-018-0261-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene expression analysis of hypersensitivity to mosquito bite, chronic active EBV infection and NK/T-lymphoma/leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kana Washio, Takashi Oka, Lamia Abdalkader, Michiko Muraoka, Akira Shimada, Megumi Oda, Hiaki Sato, Katsuyoshi Takata, Yoshitoyo Kagami, Norio Shimizu, Seiichi Kato, Hiroshi Kimura, Kazunori Nishizaki, Tadashi Yoshino & Hirokazu Tsukahara
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 58 号: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1304762
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrant differential expression of EZH1 and EZH2 in Polycomb repressive complex 2 among B- and T/NK-cell neoplasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abdalkader L, Oka T, Takata K, Sato H, Murakami I, Otte AP, Yoshino T
  • 雑誌名: Pathology 巻: vol.40 号: 5 ページ: 467-482
  • DOI: 10.1016/j.pathol.2016.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] EARLY DETECTION OF ADULT T-CELL LEUKEMIA/LYMPHOMA AND INDUCTION OF SPECIFIC LEUKEMIC CELL DEATH WITH 5-AMINOLEVULINIC ACID MEDIATED PHOTODYNAMIC THERAPY (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka, Hajime Mizuno, Masumi Sakata, Hirofumi Fujita, Ken-ichi Matsuoka, Tadashi Yoshino, Yoshihisa Yamano, Kozo Utsumi, Tsutomu Masujima, Yoshinobu Maeda1, and Atae Utsunomiya
  • 学会等名: Nature Conference,”Transdisciplinary Cancer Interception: Leveraging
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] EARLY DETECTION OF ADULT T-CELL LEUKEMIA/LYMPHOMA AND INDUCT ION OF SPECIFIC LEUKEMIC CELL DEATH WITH 5-AMINOLEVULINIC ACID MEDIATED PHOTODYNAMIC THERAPY (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka, Hajime Mizuno, Masumi Sakata, Hirofumi Fujita, Ken-ichi Matsuoka, Tadashi Yoshino, Yoshihisa Yamano, Kozo Utsumi, Tsutomu Masujima, Yoshinobu Maeda, and Atae Utsunomiya
  • 学会等名: Nature conference, “Transdisciplinary Cancer Interception: Leveraging Biology to Improve Prevention and Detection” Organized by Huntsman Cancer Institute, Univ. of Utah and Nature Reviews Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 成人T細胞白血病／リンパ腫（ATL）発症・進展における代謝異常と光動力学的治療法によるATL白血病細胞特異的細胞死の誘導 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡 剛史、水野 初、 阪田真澄、藤田洋史、吉野 正、山野嘉久、内海耕造、升島 努、宇都宮與
  • 学会等名: 第59回日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] Dynamic Changes and aberrant differential expression of EZH1 and EZH2 in Polycomb repressive complex 2 among B- and T/NK-cell neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka
  • 学会等名: 17th Annual Congress of International Drug Discovery Science & Technology (IDDST-2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ATL発症・進展における漸進的代謝異常と光動力学的治療法によるATL白血病細胞特異的細胞死の誘導 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡 剛史、水野 初、 阪田真澄、藤田洋史、吉野 正、山野嘉久、内海耕造、升島 努、宇都宮與
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Sensitive detection of metabolic abnormalities in adult T-cell leukemia/lymphoma and induction of specific leukemic cell death using photodynamic therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka
  • 学会等名: 3rd World Congress on Cancer “New strategies to prevent, diagnose and treat Cancer based on Precision Medicine”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic changes of metabolic abnormalities in adult T-cell leukemia/lymphoma and induction of specific leukemic cell death using photodynamic therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka, Hajime Mizuno, Masumi Sakata, Hirofumi Fujita, Ken-ichi Matsuoka, Tadashi Yoshino, Yoshihisa Yamano, Kozo Utsumi, Tsutomu Masujima, Yoshinobu Maeda, and Atae Utsunomiya
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [学会発表] Sensitive detection of dynamic changes of metabolic abnormalities during onset and progression of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) and induction of specific leukemic cell death by photodynamic action (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka, Masumi Sakata, Hajime Mizuno, Hirofumi Fujita, Tsutomu Masujima, Tadashi Yoshino, Yoshihisa Yamano and Atae Utsunomiya
  • 学会等名: The18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses HTLV
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Aberrant DNA methylation is associated with the clinical course in the same patients with ATL (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiaki Sato, Takashi Oka, Yoko Shinnou-Nakatani, Kana Washio, Ichiro Murakami, Mamoru Ouchida, Atae Utsunomiya, Tadashi Yoshino
  • 学会等名: The18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses HTLV
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Sensitive detection of dynamic changes of metabolic abnormalities during onset and progression of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) and induction of specific leukemic cell death by photodynamic action (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka, Masumi Sakata, Hajime Mizuno, Hirofumi Fujita, Tsutomu Masujima, Tadashi Yoshino, Yoshihisa Yamano, Atae Utsunomiya
  • 学会等名: 18th International Conference on Human Retrovirology：HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Aberrant DNA methylation is associated with the clinical course in the same patients with ATL. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiaki Sato, Takashi Oka, Yoko Shinnou-Nakatani, Kana Washio, Ichiro Murakami, Mamoru Ouchida, Atae Utsunomiya, Tadashi Yoshino
  • 学会等名: 18th International Conference on Human Retrovirology：HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）におけるDNA異常メチル化と病態の変動との関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤妃映、岡 剛史、神農陽子、鷲尾佳奈、村上一郎、大内田守、宇都宮與、吉野 正
  • 学会等名: 日本病理学会総会
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）を発症したHTLV-1キャリアにおける異常DNAメチル化の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤妃映、岡 剛史、神農陽子、鷲尾佳奈、村上一郎、大内田守、宇都宮與、吉野 正
  • 学会等名: 日本リンパ網内系学会総会,
• [学会発表] HTLV-1キャリアにおける異常DNAメチル化と成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）発症との関連について (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤妃映、岡 剛史、神農陽子、鷲尾佳奈、村上一郎、大内田守、宇都宮與、吉野 正
  • 学会等名: 日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ECOLOGY OF MERKEL CELL POLYOMAVIRUS IN HEALTHY SKIN SHOWS A CLOSE AGREEMENT WITH INTERLEUKIN-1 LOOP MODEL IN LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Murakami, Junko Nakashima, Yumiko Hashida, Masanori Daibata, Michiko Matsushita, Takeshi Iwasaki, Satoshi Kuwamoto, Masako Kato, Keiko Nagata, Kazuhiko Hayashi, Takashi Oka, Tadashi Yoshino, Toshihiko Imamura, Akira Morimoto, Shinsaku Imashuku, Jean Gogusev, Francis Jaubert
  • 学会等名: 32nd Annual Meeting of the Histiocyte Society
  • 発表場所: Dublin, Irland
  • 年月日: 2016-10-17
  • 国際学会