RHOシグナル経路制御分子群を用いた新規の膵癌分子診断法および標的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K08684
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 三橋 智子 北海道大学, 大学病院, 准教授 (60348208)
• 研究分担者: 畑中 豊 北海道大学, 大学病院, 特任准教授 (30589924)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 浸潤性膵管癌 / RHO経路 / 治療効果予測 / 病理学 / 癌 / ゲノム

研究成果の概要

本研究では，先行研究において同定した複数のRHO経路制御（RPR）分子群に着目し，新規の膵癌分子診断法および標的治療法の開発に向けた基礎的検討を行った．膵癌細胞株のマイクロアレイ解析公開データを用いたRPR遺伝子発現プロファイリングでは，21種の膵癌細胞株は３群に分かれ，このうち2群はCollissonらの分子サブタイプに対応した。さらに，EUS-FNAを用いた検証的解析においても同様の結果が得られた。以上の結果より，膵癌の分子病態や薬物治療効果と関連する分子サブタイプとRPR遺伝子発現プロファイルが関係することが示唆され，今後膵癌に対する分子診断法開発等に繋がる可能性を有すると考えられた．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により，Collisonらの提唱する膵癌の分子サブタイプと複数のRHO経路制御（RPR）分子（ARHGAP/ARHGEF）遺伝子発現プロファイルが関係することが示唆され，予後不良な膵癌の個別化治療に応用しうる膵癌分子診断法の開発に繋がる可能性を有する．RHO経路に関わる分子の遺伝子発現シグネチャーに着目した研究はこれまでにないことから，学術的意義が大きいといえる．またこの経路を阻害する薬剤はすでに開発されていることから，標的治療法の開発に繋がる可能性も有する．

研究成果

• [雑誌論文] Hepatobiliary and Pancreatic: Hemosuccus pancreaticus due to an intraductal papillary mucinous neoplasm: A rare cause of obscure gastrointestinal bleeding. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugiura R, Kinoshita K, Naruse H, Yamamoto Y, Hatanaka K, Ito J, Miyamoto S, Higashino M, Hayasaka S, Tsuchida N, Nakanishi K, Ueki S, Umehara M, Shimoyama N, Mitsuhashi T, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 35 号: 3 ページ: 363-363
  • DOI: 10.1111/jgh.14881
• [雑誌論文] Signaling adaptor protein Crk is involved in malignant feature of pancreatic cancer associated with phosphorylation of c-Met. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uemura S, Wang L, Tsuda M, Suzuka J, Tanikawa S, Sugino H, Nakamura T, Mitsuhashi T, Hirano S, Tanaka S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 524 号: 2 ページ: 378-384
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Validation Study of Tumor Invasive Thickness for Postoperative Prognosis in 110 Patients Who Underwent Pancreatoduodenectomy for Distal Cholangiocarcinoma at a Single Institution (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang Zhao, Yoshitsugu Nakanishi , Mariko Ogino, Mitsunobu Oba, Keisuke Okamura, Takahiro Tsuchikawa, Toru Nakamura, Takehiro Noji, Toshimichi Asano, Kimitaka Tanaka, Tomoko Mitsuhashi, Chaoliu Dai, and Satoshi Hirano
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 43(5) 号: 5 ページ: 717-723
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Tumour Budding Grade in 310 Patients Who Underwent Surgical Resection for Extrahepatic Cholangiocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogino M, Nakanishi Y, Mitsuhashi T, Hatanaka Y, Amano T, Marukawa K, Nitta T, Ueno T, Ono M, Kuwabara S, Yamada T, Hirano S.
  • 雑誌名: Histopathology. 巻: 「印刷中」 号: 6 ページ: 861-872
  • DOI: 10.1111/his.13827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Consensus Study of the Grading and Typing of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Fukushima N, Itoi T, Ohike N, Mitsuhashi T, Nakagohri T, Notohara K, Shimizu M, Tajiri T8, Tanaka M9, Yamaguchi H, Yanagisawa A, Sugiyama M, Okazaki K.
  • 雑誌名: Pancreas. 巻: 3(48) 号: 4 ページ: 480-487
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastatic mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the liver successfully resected by hepatic trisectionectomy following chemotherapy: A case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato O, Tsuchikawa T, Yamada T, Sato D, Nakanishi Y, Asano T, Noji T, Yo K, Ebihara Y, Murakami S, Nakamura T, Okamura K, Shichinohe T, Mitsuhashi T, Hirano S.
  • 雑誌名: Clin Case Rep. 巻: 7(3) 号: 3 ページ: 491-496
  • DOI: 10.1002/ccr3.1968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective, multicenter, observational study of tissue acquisition through EUS-guided fine-needle biopsy using a 25G Franseen needle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiura R, Kuwatani M, Yane K, Taya Y, Ihara H, Onodera M, Eto K, Sano I, Kudo T, Mitsuhashi T, Katanuma A, Sakamoto N; Hokkaido Interventional EUS/ERCP study (HONEST) group.
  • 雑誌名: Endosc Ultrasound. 巻: 「印刷中」 号: 5 ページ: 321-321
  • DOI: 10.4103/eus.eus_66_18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic CD133 expression correlates with histologic differentiation and is a significant prognostic factor in extrahepatic bile duct cancer and gallbladder cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizukami T, Kamachi H, Mitsuhashi T, Einama T, Hatanaka Y, Kamiyama T, Taketomi A.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 16(5) ページ: 6423-6430
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological features and prognosis of advanced biliary carcinoma centered in the cystic duct. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Tsuchikawa T, Okamura K, Nakamura T, Noji T, Asano T, Tanaka K, Shichinohe T, Mitsuhashi T, Hirano S.
  • 雑誌名: HPB (Oxford) 巻: 20 号: 1 ページ: 28-33
  • DOI: 10.1016/j.hpb.2017.08.014
• [雑誌論文] Genomic Characterization of Biliary Tract Cancers Identifies Driver Genes and Predisposing Mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Wardell CP, Fujita M, Yamada T, Simbolo M, Fassan M, Karlic R, Polak P, Kim J, Hatanaka Y, Maejima K, Lawlor RT, Nakanishi Y, Mitsuhashi T et al
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: - 号: 5 ページ: 959-969
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2018.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of serum CA19-9 level on prognosis and prediction of lymph node metastasis in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Nakanishi Y, Okamura K, Tsuchikawa T, Nakamura T, Noji T, Asano T, Tanaka K, Kurashima Y, Ebihara Y, Murakami S, Shichinohe T, Mitsuhashi T, Hirano S.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: - 号: 9 ページ: 1626-1633
  • DOI: 10.1111/jgh.14124
• [雑誌論文] Identification of novel serum autoantibodies against EID3 in non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hontani K, Tsuchikawa T, Hiwasa T, Nakamura T, Ueno T, Kushibiki T, Takahashi M, Inoko K, Takano H, Takeuchi S, Dosaka-Akita H, Kuwatani M, Sakamoto N, Hatanaka Y, Mitsuhashi T, Shimada H, Shichinohe T, Hirano S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 63 ページ: 106206-106221
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22175
  • NAID: 120006416017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ZEB1 expression is associated with prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashita K, Chuma M, Hatanaka Y, Hatanaka K, Mitsuhashi T, Yokoo H, Ohmura T, Ishizu H, Muraoka S, Nagasaka A, Tsuji T, Yamamoto Y, Kurauchi N, Shimoyama N, Toyoda H, Kumada T, Kaneoka Y, Maeda A, Ogawa K, Natsuizaka M, Kamachi H, Kakisaka T, Kamiyama T, Taketomi A, Matsuno Y, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: in press 号: 7 ページ: 593-599
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2015-203115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal Palladin Expression Is an Independent Prognostic Factor in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato D, Tsuchikawa T, Mitsuhashi T, Hatanaka Y, Marukawa K, Morooka A, Nakamura T, Shichinohe T, Matsuno Y, Hirano S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 3 ページ: e0152523-e0152523
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0152523
  • NAID: 120005757988
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of margin status determined by the one-millimeter rule on tumor recurrence and survival following pancreaticoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, Nakamura T, Mitsuhashi T, Asano T, Okamura K, Tsuchikawa T, Tamoto E, Murakami S, Noji T, Kurashima Y, Ebihara Y, Nakanishi Y, Shichinohe T, Hirano S.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: Epub ahead of print
  • NAID: 120006415997
  • 査読あり
• [学会発表] 膵癌の治療選択に有用なIHC分子サブタイピング法の確立に関する検討（ワークショップ 膵胆道系腫瘍における分子病理学的知見の進歩 基礎から臨床応用まで） (2018)
  • 著者名/発表者名: 三橋 智子，丸川 活司，畑中 豊，松野 吉宏
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 膵管癌分子サブタイピングのIHCサロゲート法の確立に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸川 活司，三橋 智子，畑中 豊，諸岡 亜早美，佐藤 大介，奥村 麻美，南家 綾江，畑中 佳奈子，平野 聡，松野 吉宏
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] von Hippel-Lindau病患者に発生した多形性に富む膵神経内分泌腫瘍（pleomorphic panNET）の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 出口 貴祥，丸川 活司，清水 知浩，恩田 千景，後藤 久美，安孫子 光春，岡田 宏美，高桑 恵美，三橋 智子，松野 吉宏
  • 学会等名: 第59回日本臨床細胞学会総会(春期大会)
• [学会発表] 神経内分泌腫瘍および充実性偽乳頭状腫瘍などの細胞診の実践 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三橋 智子
  • 学会等名: 第56回日本臨床細胞学会秋期大会
• [学会発表] 膵管内乳頭粘液性腫瘍の膵液細胞診について (2016)
  • 著者名/発表者名: 三橋 智子
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-05-12
  • 招待講演
• [学会発表] 膵管癌におけるNT5E発現における臨床病理学的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 諸岡 亜早美，畑中 豊，丸川 活司，上野 峰，佐藤 大介，平野 裕子，奥村 麻美，清水 知浩，畑中 佳奈子，三橋 智子，松野 吉宏
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 低分化肝外胆管癌における臨床病理学的因子の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上野 峰，三橋 智子，畑中 豊，岡村 圭祐，平野 聡，松野 吉宏
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-05-12
• [図書] 診断アプローチ，FNA 診断 腫瘍性疾患、炎症性疾患（膵臓を診る医師のための 膵臓病理テキスト） (2020)
  • 著者名/発表者名: 三橋智子
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 臨床医に伝わる報告書の書き方（手技と細胞鑑別の完全攻略 実践的EUS-FNAアトラス ～細胞検査士と内視鏡医に贈る） (2019)
  • 著者名/発表者名: 三橋智子
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 9784263226872