滑膜肉腫における腫瘍幹細胞維持機構の解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16K08703
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 木村 太一 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (90435959)
• 研究分担者: 津田 真寿美 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (30431307)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 滑膜肉腫 / 癌幹細胞 / クロマチンリモデリング / 稀少がん / 稀少癌 / 腫瘍

研究成果の概要

cDNAマイクロアレイを用いた網羅的な遺伝子発現比較解析により滑膜肉腫幹細胞で特異的に発現上昇する遺伝子とSS18-SSXにより腫瘍幹細胞中で発現制御される可能性のある15遺伝子を候補遺伝子として抽出した。このうち滑膜肉腫幹細胞特異的に発現制御されている可能性の高い2遺伝子のノックダウン細胞株の樹立を行った。また腫瘍幹細胞特異的な15種のSS18-SSX結合タンパクを質量分析計を用いた詳細な解析により同定した。このうち文献上幹細胞性の制御にかかわる可能性が高い１つについてノックダウン細胞株を樹立したところ、幹細胞培養時にのみ細胞増殖が有意に低下することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究にて我々は滑膜肉腫幹細胞の制御・維持機構に関与する可能性のある新規候補分子を同定した。このうちの一つはノックダウンによりスフィア形成条件でのみ有意に細胞増殖が抑制することから滑膜肉腫における幹細胞治療法の標的分子となりうる可能性が示唆された。また候補分子中にはSWI SNF型クロマチンリモデリング複合体と相互作用する分子が含まれている。クロマチンリモデリング機構が腫瘍幹細胞の発生、維持に関与するか否かは現状不明であり、新たな研究領域の発展につながる可能性が示唆される。滑膜肉腫は稀少がんであり、現状有効な治療法が存在しないため上記の知見は治療法の探索において社会的意義を有すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A Clinicopathological Analysis of Six Autopsy Cases of Sudden Unexpected Death due to Infectious Aortitis in Patients with Aortic Tears (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato MI, Tanino MA, Miyazaki M, Kimura T, Ishida Y, Wang L, Tsuda M, Nishihara H, Nagashima K, Tanaka S
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 10 ページ: 1375-1380
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8976-17
  • NAID: 130006734384
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-05-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interferon inducible Mx1 protein is highly expressed in renal tissues from treatment-naiive lupus nephritis, but not in those under immunosuppressive treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasuda S, Kimura T, Nishio S, Kono M, Ohmura K, Shimamura S, Kono M, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Bohgaki T, Fukasawa Y, Tanaka S, Atsumi T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 28(4) ページ: 661-669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-reperfusion hydrogen gas treatment ameliorates ischemia reperfusion injury in rat livers from donors after cardiac death: a preliminary study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Shimada S, Fukai M, Kimura T, Umemoto K, Shibata K, Fujiyoshi M, Fujiyoshi S, Hayasaka T, Kawamura N, Kobayashi N, Shimamura T, Taketomi A.
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 48(12) 号: 12 ページ: 1081-88
  • DOI: 10.1007/s00595-018-1693-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-inducible Mx1 protein is highly expressed in renal tissues from treatment-naiive lupus nephritis, but not in those under immunosuppressive treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasuda S, Kimura T, Nishio S, Kono M, Ohmura K, Shimamura S, Kono M, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Bohgaki T, Fukasawa Y, Tanaka S, Atsumi T
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1404711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disseminated toxoplasmosis after hematopoietic stem cell transplantation showing unusual magnetic resonance images. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tateno T, Onozawa M, Hashiguchi J, Ishio T, Yuzawa S, Matsuoka S, Kosugi-Kanaya M, Okada K, Shiratori S, Goto H, Kimura T, Sugita J, Nakagawa M, Hashimoto D, Kahata K, Fujimoto K, Endo T, Kondo T, Tanaka S, Hashino S, Teshima T
  • 雑誌名: TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASE 巻: 19 号: 4
  • DOI: 10.1111/tid.12720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological evaluation of Sox10 expression in diffuse-type gastric adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 5.Kato, M., Nishihara, H., Hayashi, H., Kimura, T., Ishida, Y., Wang, L., Tsuda, M., Tanino, MA., Tanaka, S.
  • 雑誌名: Med. Oncol. 巻: 34 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0865-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch1 regulates invasion and metastasis of head and neck squamous cell carcinoma by inducing EMT through c-Myc. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura N, Kimura T, Wang L, Yanagi H, Tsuda M, Tanino M, Nishihara H, Fukuda S, Tanaka S.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 44 号: 4 ページ: 447-457
  • DOI: 10.1016/j.anl.2016.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel signaling collaboration between TGF-beta and adaptor protein Crk facilitates EMT in human lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Elmansuri AZ, Tanino MA, Mahabir R, Wang L, Kimura T, Nishihara H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Tsuda M and Tanaka S
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: （in press） 号: 19 ページ: 27094-107
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical impact of targeted amplicon sequencing for meningioma as a practical clinical-sequencing system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuzawa S, Nishihara H, Yamaguchi S, Mohri H, Wang L, Kimura T, Tsuda M, Tanino M, Kobayashi H, Terasaka S, Houkin K, Sato N, Tanaka S.
  • 雑誌名: Mod Pathol. 巻: 29 号: 7 ページ: 708-16
  • DOI: 10.1038/modpathol.2016.81
  • NAID: 120005905622
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aldo-keto reductase 1C1 induced by interleukin-1beta mediates the invasive potential and drug resistance of metastatic bladder cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto R, Tsuda M, Yoshida K, Tanino M, Kimura T, Nishihara H, Abe T, Shinohara N, Nonomura K, Tanaka S
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 4 号: 1 ページ: 34625-34625
  • DOI: 10.1038/srep34625
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高分子ハイドロゲルによる滑膜肉腫幹細胞誘導メカニズムの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 倉井毅、津田真寿美、王磊、木村太一、鈴鹿淳、青山佳代子、安田和則、剣萍、田中伸哉
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会 2018.6.21-23 ロイトン札幌、ニトリ文化ホール、さっぽろ芸文館（札幌市）
• [学会発表] チロシンキナーゼ阻害剤耐性ヒト膠芽腫細胞におけるABC transporterの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鍋島龍一、津田真寿美、鈴鹿淳、王磊、木村太一、谷野美智枝、田中伸哉
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] AKR1C1 mediates bladder cancer metastasis and drug resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masumi Tsuda, Ryuji Matsumoto, Kazuhiko Yoshida, Mishie Tanino, Taichi Kimura, Hiroshi Nishihara, Takashige Abe, Nobuo Shinohara, Katsuya Nonomura, Shinya Tanaka
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Clinical impact of targeted amplicon sequence for meningioma as a practical clinical sequence system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishihara, Sayaka Yuzawa, Shigeru Yamaguchi, Hiromi Mohri, Lei Wang, Taichi Kimura, Masumi Tsuda, Mishie Tanino, Hiroyuki Kobayashi, Shunsuke Terasaka, Kiyohiro Houkin, Shinya Tanaka
  • 学会等名: Society for Neuro-Oncology Conference on Menigioma
  • 発表場所: the Yorkville InterContinental Hotel in Toronto（Ontario, Canada）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 滑膜肉腫幹細胞の制御・維持機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村太一、王磊、津田真寿美、西原広史、田中伸哉
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 卵巣癌に対するEZH2阻害剤とPaclitaxelの併用効果に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤大介、木村太一、渡利英道、櫻木範明、田中伸哉
  • 学会等名: 第96回北海道医学大会（腫瘍系）分科会・第114回北海道癌談話会
  • 発表場所: 札幌医大記念ホール（札幌市）