新規NASHモデルを用いた細胞死を起点とする組織線維化の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K08732
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 伊藤 美智子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, ジョイントリサーチ講座准教授 (00581860)
• 研究協力者: 菅波 孝祥
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 慢性炎症 / マクロファージ / crown-like structure / 細胞死 / NASH / 線維芽細胞

研究成果の概要

非アルコール性脂肪性肝炎では細胞死に陥った肝細胞をマクロファージが取り囲む構造（hepatic crown-like structure (hCLS))が多数認められる。本研究ではhCLSは常在性マクロファージが中心となって形成され、線維化の起点となることを明らかにした。またhCLSを構成するCD11c陽性マクロファージは他の散在性マクロファージとは異なり、特徴的な遺伝子発現プロファイルを有する亜集団であると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性炎症を基盤とする様々な生活習慣病の病態形成においてマクロファージが重要な役割を果たすことが知られているが、マクロファージは非常に多様性の高い細胞集団であり、最近では病態形成に直接的な役割を果たす「疾患特異的マクロファージ」と理解が求められている。NASHの肝臓におけるCD11c陽性マクロファージは病理学的構造に基づく疾患特異的マクロファージと考えられ、その活性化機構および病態生理的意義の解明により、新規バイオマーカーや治療標的の開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Obeticholic acid protects against hepatocyte death and liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Goto, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, I. Shirakawa, T. Sakai, M. Asakawa,T. Yoneyama, T. Kai, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 8157-8157
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26383-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, attenuates the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of human NASH (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiba Kumiko、Tsuchiya Kyoichiro、Komiya Chikara、Miyachi Yasutaka、Mori Kentaro、Shimazu Noriko、Yamaguchi Shinobu、Ogasawara Naomi、Katoh Makoto、Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 2362-2362
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19658-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu Norimichi、Shimada Shu、Akiyama Yoshimitsu、Mogushi Kaoru、Itoh Michiko、Akahoshi Keiichi、Matsumura Satoshi、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Arii Shigeki、Suganami Takayoshi、Yamaoka Shoji、Ogawa Yoshihiro、Tanabe Minoru、Tanaka Shinji
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 188 号: 5 ページ: 1213-1224
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Kato Hideaki、Kanai Sayaka、Shirakawa Ibuki、Sakai Takeru、Goto Toshihiro、Asakawa Masahiro、Hidaka Isao、Sakugawa Hiroshi、Ohnishi Koji、Komohara Yoshihiro、Asano Kenichi、Sakaida Isao、Tanaka Masato、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 22 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.92902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antifibrotic effect of pirfenidone in a mouse model of human nonalcoholic steatohepatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: C. Komiya, M. Tanaka, K. Tsuchiya, N. Shimazu, K. Mori, S. Furuke, Y. Miyachi, K. Shiba, S. Yamaguchi, K. Ikeda, K. Ochi, K. Nakabayashi, K. Hata, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 44754-44754
  • DOI: 10.1038/srep44754
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] NASH発症に重要なマクロファージサブセットの同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、加藤秀昭、金井紗綾香、白川伊吹、酒井建、後藤俊宏、浅川雅博、小川佳宏
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 死細胞とマクロファージの相互作用に注目したNASH発症機構の解 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、加藤秀昭、金井紗綾香、白川伊吹、酒井建、後藤俊宏、浅川雅博、小川佳宏
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会学術集会
• [学会発表] 死細胞を起点とするNASH発症機構の解明 ー新規マウスモデルの確立を通してー (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] CD11c-positive macrophages drive obesity-induced liver fibrosis in a murine model of NASH (2018)
  • 著者名/発表者名: Michiko Itoh
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死を起点とする非アルコール性脂肪性肝炎発症機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、金井紗綾香、白川伊吹、小川佳宏
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: はまぎんホールヴィアマーレ（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] 細胞死を起点とするマクロファージの形質変化と非アルコール性脂肪性肝炎 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、金井紗綾香、白川伊吹、小川佳宏
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎の病態形成におけるhepatic crown-like structureの病態生理的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、金井紗綾香、白川伊吹、小川佳宏
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] NASH発症過程におけるマクロファージの形質変化-hepatic crown-like structureに注目して- (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、金井紗綾香、白川伊吹、酒井健、後藤俊宏、浅川雅博、日高勲、坂井田功、小川佳宏
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] Hepatocyte death-triggered CD11c-positive macrophage accumulation induces liver fibrosis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Michiko Itoh, Takayoshi Suganami, Sayaka Kanai, Ibuki Shirakawa, Takeru Sakai, Toshihiro Goto, Masahiro Asakawa, Isao Hidaka, Isao Sakaida, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 新しいマウスモデルを用いたNASH発症機構の解明と医学応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎の病態形成におけるhepatic crown-like structureの病態生理的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第37回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-16
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 分子内分泌代謝学分野