酸化ストレス応答による細胞極性の異常を起点とした病態発生の分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 16K08739
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 堀越 洋輔 鳥取大学, 医学部, 助教 (60448678)
• 研究協力者: 大野 茂男 ; 廣瀬 智威
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 細胞極性 / 酸化ストレス / 炎症 / aPKC / 上皮細胞

研究成果の概要

炎症性腸疾患では、炎症反応による酸化ストレスを伴い極性化した上皮細胞から成る管腔組織構造の破綻が確認される。しかし、酸化ストレスの細胞極性に及ぼす作用の詳細は不明であった。本研究では、「炎症性腸疾患で起こる管腔構造の破綻が、炎症反応を介した酸化ストレスによる aPKC の過剰な活性化を経た aPKC-PAR 複合体の形成阻害によって誘導される事を証明する」を目的とした。本研究課題により、炎症応答による酸化ストレスは、脂溶性情報伝達物であるPS（フォスファチジルセリン）の過酸化体を発生させ、aPKCの過剰活性化を引き起こし上皮組織の形態異常（極性異常）を引き起こす可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症性病態では、酸化ストレスに暴露されており、抗酸化作用を持つ薬剤の投与で細胞障害を抑制できると想定されるが十分な効果は得られていない。その理由として酸化ストレスによる脂溶性情報伝達物質の過酸化体の生成と、その生理活性の変化が抗酸化による防御機構を上回るためと考えられる。本研究課題により、「脂溶性情報伝達物であるPS（フォスファチジルセリン）の過酸化体」を同定し、aPKCの過剰活性化を介することをはじめて明らかとした。この成果は、炎症性腸疾患や癌などの酸化ストレスを伴う病態発症および重篤化をまねく共通の分子基盤と考えられ、炎症性腸疾患や癌などの新たな治療法確立のための分子基盤として有用である。

研究成果

• [雑誌論文] α-Tocopherol promotes HaCaT keratinocyte wound repair through the regulation of polarity proteins leading to the polarized cell migration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horikoshi Y, Kamizaki K, Hanaki T, Morimoto M, Kitagawa Y, Nakaso K, Kusumoto C, Matsura T.
  • 雑誌名: Biofactors 巻: 44 号: 2 ページ: 180-191
  • DOI: 10.1002/biof.1414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Compound 48/80, a mast cell degranulator, causes oxidative damage by enhancing vitamin C synthesis via reduced glutathione depletion and lipid peroxidation through neutrophil infiltration in rat livers (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Yashiro K, Ohashi K, Horikoshi Y, Kusumoto C, Matsura T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 60 号: 3 ページ: 187-198
  • DOI: 10.3164/jcbn.16-89
  • NAID: 130005632019
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preconditioning by Low Dose LPS Prevents Subsequent LPS-Induced Severe Liver Injury via Nrf2 Activation in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakasone M, Nakaso K, Horikoshi Y, Hanaki T, Kitagawa Y, Takahashi T, Inagaki Y, Matsura T.
  • 雑誌名: Yonago Acta Med 巻: 59 ページ: 223-231
  • NAID: 120005842977
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rice Bran Dietary Supplementation Improves Neurological Symptoms and Loss of Purkinje Cells in Vitamin E-Deficient Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Nakaso K, Horikoshi Y, Hanaki T, Yamakawa M, Nakasone M, Kitagawa Y, Koike T, Matsura T.
  • 雑誌名: Yonago Acta Med 巻: 59 ページ: 188-195
  • NAID: 120005842976
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nicotine enhances the malignant potential of human pancreatic cancer cells via activation of atypical protein kinase C. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hanaki T, Horikoshi Y, Nakaso K, Nakasone M, Kitagawa Y, Amisaki M, Arai Y, Tokuyasu N, Sakamoto T, Honjo S, Saito H, Ikeguchi M, Yamashita K, Ohno S and Matsura T
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1860 号: 11 ページ: 2404-2415
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.07.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Estrogen receptor-mediated effect of δ-tocotorienol prevents neurotoxicity and motor deficit in the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakaso K, Horikoshi Y, Takahashi T, Hanaki T, Nakasone M, Kitagawa Y, Koike T and Matsura T
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 610 ページ: 117-122
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.10.062
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] α-トコフェロールは細胞極性を制御し上皮創傷治癒を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀越洋輔，森本昌樹，北川良憲，中曽一裕，楠本智章，松浦達也
  • 学会等名: 日本ビタミン学会70回大会
• [学会発表] 酸化ストレス刺激によるインフラマソームを介した傷修復促進作用の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野村聡子, 堀越洋輔, 森本昌樹, 森本昌樹, 倉敷達之, 倉敷達之, 北川良憲, 北川良憲, 中曽一裕, 松浦達也
  • 学会等名: 日本過酸化脂質・抗酸化物質学会年会 第26回年会
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying the promotion of wound repair by vitamin E (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke HORIKOSHI, Masaki MORIMOTO1,2, Takehiko HANAKI1,2, Tatsuyuki KURASHIKI, Yoshinori KITAGAWA, Kazuhiro NAKAS, Tatsuya MATSURA
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Rice Science in Global Health
  • 国際学会
• [学会発表] 創傷治癒促進に関与するトコトリエノールの分子構造とシグナル経路の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀越洋輔，中曽一裕，北川良憲，持田晋輔，松浦達也
  • 学会等名: 第２８回ビタミンE研究会 （東京）
• [学会発表] CoQは上皮細胞の膜動態制御を介し上皮極性を調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀越洋輔，中曽一裕，北川良憲，森本昌樹，本城総一郎，藤原義之，松浦達也
  • 学会等名: 第６９回ビタミン学会 （横浜）
• [学会発表] Coenzyme Q10 promotes epithelial cell polarization via PI3K/aPKC signaling cascade. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Horikoshi, Masaki Morimoto, Yoshinori Kitagawa, Kazuhiro Nakaso, Chiaki Kusumoto, Tatsuya Matsura
  • 学会等名: 8th Joint meeting of society for free radical research Australasia and Japan with international symposium on Coenzyme Q10 (Hachioji Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] Enhanced Taste Sensitivity in Patients with Type 2 Diabetes Oral Preparation of High Molecular Weight Fucoidan: Fucose-containing Sulfated Polysaccharides (2017)
  • 著者名/発表者名: Chieko Sakai, Yosuke Horikoshi, Sunao Abe, Minoru Kozuki, Hisashi Shimohiro, Yoshie Ota, Hironori Sakinada, Tatsuo Takeuchi, Tsuyoshi Okura, Takeshi Kasagi, Keiichi Hanaki
  • 学会等名: 77 rd scientific sesslons American Diabetes Association（SANDIEGO. USA）
  • 国際学会
• [学会発表] CoQの上皮極性か促進過程における形質膜（膜動態）に対する影響の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀越洋輔、中曽一裕、北川良憲、松浦達也
  • 学会等名: 第14回
  • 発表場所: 東京工科大学片柳研究所棟、東京都八王子市
• [学会発表] 創傷治癒促進に関与するトコトリエノールの分子構造とシグナル経路の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀越洋輔、中曽一裕、北川良憲、持田晋輔、松浦達也
  • 学会等名: 第28回ビタミンE研究会
  • 発表場所: 東洋大学白山キャンパス、東京都文京区
• [学会発表] 創傷治癒促進効果に関わるトコトリエノールの分子構造の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀越洋輔、中曽一裕、花木武彦、仲宗根正人、北川良憲、持田晋輔、松浦達也
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第68回大会
  • 発表場所: 富山国際会議場、富山県富山市
• [学会発表] ビタミンEによる極性制御因子の機能制御を介した創傷治癒促進効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀越洋輔、中曽一裕、花木武彦、仲宗根正人、北川良憲、持田晋輔、松浦達也
  • 学会等名: 第57回日本生化学会 中国・四国支部例会
  • 発表場所: 高知大学岡豊キャンパス医学部実習棟看護学科棟、高知県南国市
• [備考]
  • URL: http://www.med.tottori-u.ac.jp/medbioch/6000.html
• [備考]
  • URL: http://tottoritougoubunshi.jp/