新規高度免疫不全マウスを用いたヒトがん微小環境療法モデルの樹立

• 研究課題/領域番号: 16K08742
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岡田 誠治 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (50282455)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 患者由来腫瘍移植モデル / 高度免疫不全マウス / 胆管細胞癌 / 悪性リンパ腫 / 固形癌 / がん微小環境 / 患者腫瘍移植マウスモデル / 原発性滲出性リンパ腫 / がん関連線維芽細胞 / 消化管間質腫瘍 / マウスモデル / 患者腫瘍組織移植モデル / 癌 / 動物

研究成果の概要

胆管細胞癌の肺転移・肝転移モデルを作成し、CD147が上皮間葉転換により転移に重要であることを示した。肝吸虫感染に由来する胆管細胞癌を用いて患者腫瘍組織移植モデル(Patient-derived xenografts; PDX)の作成を試みた。16例中12例でPDXが樹立され、PDXから5例の細胞株が樹立された。原発性滲出性リンパ腫ではオートファジーが亢進しており、オートファジーを阻害するとERストレスが亢進してアポトーシスに陥ること、転写因子PU.1がメチル化されており、PU.1の活性化によりアポ-トーシスに陥ることを証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高度免疫不全マウスへの移植系を用いて難治性腫瘍であるヒト胆管細胞癌と悪性リンパ腫にヒト由来腫瘍細胞を移植する事でマウス生体内に「ヒトのがん微小環境」を構築した。本系は、ヒト腫瘍のAvatarとして難治性腫瘍の病態解析と治療薬開発に有用な系として期待される。また、悪性リンパ腫のエピジェネチックな制御機構の一端を解明し、新規治療法開発の可能性を示唆した。

研究成果

• [国際共同研究] Khon Kaen 大学/Mahidol大学(タイ)
• [国際共同研究] Khon Kaen大学/Mahidol大学/Burapha 大学(タイ)
• [国際共同研究] ソウル国立大学(韓国)
• [国際共同研究] コンケン大学医学部/マヒドン大学医学部シリラ病院/ブラパー大学薬学部・理学部(タイ)
• [国際共同研究] ソウル国立大学薬学部(韓国)
• [雑誌論文] Attenuation of CD47-SIRPα Signal in Cholangiocarcinoma Potentiates Tumor-Associated Macrophage-Mediated Phagocytosis and Suppresses Intrahepatic Metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Vaeteewoottacharn K, Kariya R, Pothipan P, Fujikawa S, Pairojkul C, Waraasawapati S, Kuwahara K, Wongkham C, Wongkham S, Okada S.
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 12 号: 2 ページ: 217-225
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2018.10.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclin D1 depletion interferes with oxidative balance and promotes cancer cell senescence. (2018)
  • 著者名/発表者名: Laphanuwat P, Likasitwatanakul P, Sittithumcharee G, Thaphaengphan A, Chomanee N, Suppramote O, Ketaroonrut N, Charngkaew K, Lam EW, Okada S, Panich U, Sampattavanich S, Jirawatnotai S.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 131
  • DOI: 10.1242/jcs.214726
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HIV positivity may not have a negative impact on survival in Epstein-Barr virus-positive Hodgkin lymphoma: A Japanese nationwide retrospective survey. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto M, Ito Y, Hagiwara S, Terui Y, Nagai H, Ota Y, Ajisawa A, Uehira T, Tanuma J, Ohyashiki K, Okada S.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 16 ページ: 3923-3928
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual Threat of Epstein-Barr Virus: an Autopsy Case Report of HIV-Positive Plasmablastic Lymphoma Complicating EBV-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Yusuke、Imadome Ken-Ichi、Ota Yasunori、Minamiguchi Hitoshi、Kodama Yoshinori、Watanabe Dai、Mikamo Hiroshige、Uehira Tomoko、Okada Seiji、Shirasaka Takuma
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 478-483
  • DOI: 10.1007/s10875-018-0500-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Raltegravir blocks the infectivity of red-fluorescent-protein (mCherry)-labeled HIV-1 JR-FL in the setting of post-exposure prophylaxis in NOD/SCID/Jak3 ?/? mice transplanted with human PBMCs (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Aoki Hiromi、Higashi-Kuwata Nobuyo、Hattori Shin-ichiro、Hayashi Hironori、Danish Matthew、Aoki Manabu、Shiotsu Chiemi、Hashiguchi Yumi、Hamada Akinobu、Kobayashi Hisataka、Ihn Hironobu、Okada Seiji、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 149 ページ: 78-88
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.09.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of a Patient-Derived Tumor Xenograft Model and Application for Precision Cancer Medicine (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiji Okada, Kulthida Vaeteewoottacharn, Ryusho Kariya
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 3 ページ: 225-230
  • DOI: 10.1248/cpb.c17-00789
  • NAID: 130006407124
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Primary Effusion Lymphomaの発症機序と治療の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠治
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 76 ページ: 334-339
• [雑誌論文] Activation of Vimentin is Critical to Promote a Metastatic Potential of Cholangiocarcinoma Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saentaweesuk Waraporn、Araki Norie、Vaeteewoottacharn Kulthida、Silsirivanit Atit、Seubwai Wunchana、Talabnin Chutima、Muisuk Kanha、Sripa Banchob、Wongkham Sopit、Okada Seiji、Wongkham Chaisiri
  • 雑誌名: Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 605-616
  • DOI: 10.3727/096504017x15009778205068
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restoring PU.1 induces apoptosis and modulates viral transactivation via interferon-stimulated genes in primary effusion lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Goto H、Kariya R、Kudo E、Okuno Y、Ueda K、Katano H、Okada S
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 37 ページ: 5252-5262
  • DOI: 10.1038/onc.2017.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] YM155 induces apoptosis through proteasome-dependent degradation of MCL-1 in primary effusion lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojima Y, Hayakawa F, Morishita T, Sugimoto K, Minamikawa Y, Iwase M, Yamamoto H, Hirano D, Imoto N, Shimada K, Okada S, Kiyoi H
  • 雑誌名: Pharmacol Res. 巻: in press ページ: 242-251
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2017.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repurposing cimetidine for cholangiocarcinoma: antitumor effects in vitro and in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Dana P, Vaeteewoottacharn K, Kariya R, Matsuda K, Wongkham S, and Okada S.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 13 号: 3 ページ: 1432-1436
  • DOI: 10.3892/ol.2017.5563
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early phase dynamics of traceable mCherry fluorescent protein-carrying HIV-1 infection in human peripheral blood mononuclear cells-transplanted NOD/SCID/Jak3 -/- mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashi-Kuwata Nobuyo、Ogata-Aoki Hiromi、Hattori Shin-ichiro、Hayashi Hironori、Danish Matthew、Aoki Manabu、Shiotsu Chiemi、Kawamura Tatsuyoshi、Ihn Hironobu、Kobayashi Hisataka、Okada Seiji、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 144 ページ: 83-92
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.03.027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 高度免疫不全マウスの開発と医学生命科学研究への活用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田 誠治
  • 雑誌名: サイトメトリーリサーチ 巻: 27 号: 1 ページ: 25-31
  • DOI: 10.18947/cytometryresearch.27.1_25
  • NAID: 130006832442
  • ISSN: 0916-6920, 2424-0664
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between Histone Acetylation and Expression of Notch1 in Human Lung Carcinoma and Its Possible Role in Combined Small Cell Lung Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hassan, W., Takebayashi, S. I., Abdalla, M. O., Fujino, K., Kudoh, S., Motooka, Y., Sato, Y., Naito, Y., Higaki, K., Wakimoto, J., Okada, S., Nakao, M., Ishikawa, Y., and Ito, T.
  • 雑誌名: Lab. Invest. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 913-921
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.36
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restoring PU.1 induces apoptosis and modulates viral transactivation via interferon-stimulated genes in primary effusion lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Kariya R, Kudo E, Okuno Y, Ueda K, Katano H and Okada S
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Upregulation of CD147 Promotes Metastasis of Cholangiocarcinoma by Modulating the Epithelial-to-Mesenchymal Transitional Process. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dana P, Kariya R, Vaeteewoottacharn K, Sawanyawisuth K, Seubwai W, Matsuda K, Okada S, and Wongkham S.
  • 雑誌名: Oncol Res 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1047-1059
  • DOI: 10.3727/096504016x14813899000565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] nhibition of autophagy by chloroquine induces apoptosis in primary effusion lymphoma in vitro and in vivo through induction of endoplasmic reticulum stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masud Alam M, Kariya R, Kawaguchi A, Matsuda K, Kudo E, Okada S.
  • 雑誌名: Apoptosis. 巻: 10 号: 10 ページ: 1191-1201
  • DOI: 10.1007/s10495-016-1277-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a novel human cholangiocarcinoma cell line with high metastatic activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uthaisar K, Vaeteewoottacharn K, Seubwai W, Talabnin C, Sawanyawisuth K, Obchoei S, Kraiklang R, Okada S, Wongkham S.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 36 号: 3 ページ: 1435-1446
  • DOI: 10.3892/or.2016.4974
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] TAS4464, NEDD8 activating enzyme inhibitor, induces apoptosis for Primary effusion lymphoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiji Okada, Ryusho Kariya, HIromi Muraoka, Chieko Yoshimura, Eriko Kudo
  • 学会等名: 37th World Congress of the International Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] SLAMF7 (CD319/CS1): A Potential New Therapeutic Target for the Treatment of Primary Effusion Lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Jutatip Panaampon, Ryusho Kariya, Seiji Okada
  • 学会等名: 37th World Congress of the International Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of therapeutic antibodies for malignant lymphoma using immunocompromised mouse model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiji Okada
  • 学会等名: 7th Federation of Immunological Societies of Asia-Oceania (FIMSA) Congress 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PAX5 acts as a tumor suppressor by regulating cell cycle in primary effusion lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Goto, Ryusho Kariya, Seiji Okada
  • 学会等名: The 2nd JSPS&NUS Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Application of novel highly immunodeficient mice for patient derived xenograft (PDX) model and evaluation of anticancer therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiji Okada, Kulthida Vaeteewoottacahrn, Hiroki Goto, and Ryusho Kariya
  • 学会等名: 3rd International Symposium for Medicinal Sciences
  • 発表場所: 仙台国際センター 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] クロロゲン酸の原発性滲出性悪性リンパ腫に対する抗腫瘍効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 刈谷龍昇, Ployplon Phikulsod, 川口梓, Jutatip Panaampon, Md. Masud Alam, 岡田誠治
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
  • 発表場所: 仙台国際センター 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 高度免疫不全マウスを用いた患者腫瘍移植マウスモデル(Patient-Derived Tumor Xenograft: PDX) の樹立とその活用 －個別化がん治療(Precision Cancer Medicine)に向けて－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠治
  • 学会等名: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Establishment and application of Primary effusion lymphoma mice model (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiji Okada
  • 学会等名: 20th International Workshop on Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus (KSHV) and Related Agents
  • 国際学会
• [学会発表] Role of PU.1 Down-Regulation for the Development of Primary Effusion Lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Goto, Ryusho Kariya, Eriko Kudo, Yutaka Okuno, and Seiji Okada
  • 学会等名: American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Induction of apoptosis by Shikonin through a ROS/JNK mediated process in primary effusion lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Md. Masud Alam, Ryusho Kariya, Azusa Kawaguchi, and Seiji Okada
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] がん関連繊維芽細胞分化抑制剤の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 刈谷龍昇、Dana Paweena、松田幸樹、Masud Alam、川口梓、岡田誠治
  • 学会等名: 第26回日本サイトメトリー学会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂、福岡
  • 年月日: 2016-07-23
• [学会発表] シコニンの原発性滲出液悪性リンパ腫に対する抗腫瘍効果について (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口梓、刈谷龍昇、Masud Alam、岡田誠治
  • 学会等名: 第26回日本サイトメトリー学会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂、福岡
  • 年月日: 2016-07-23
• [備考] 熊本大学エイズ学研究センター岡田研究室
  • URL: http://www.caids.kumamoto-u.ac.jp/data/okada/default.html
• [備考] 岡田 誠治 ｜ 研究紹介 ｜ がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動
  • URL: http://ganshien.umin.jp/research/spotlight/okada/index.html
• [備考] 【KUMADAI NOW】 岡田 誠治 教授（エイズ学研究センター）
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=RJNjHjMKzHU
• [備考] 岡田 誠治 — Kumamoto University
  • URL: https://kumamoto.pure.elsevier.com/ja/persons/seiji-okada