腫瘍内浸潤骨髄由来免疫抑制細胞の特徴解析に基づく化学免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K08752
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 青木 一教 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (60270675)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 化学免疫療法 / 骨髄由来抑制細胞 / サイトカイン / シングルセル解析 / 肺がん / 間質線維芽細胞 / 免疫学

研究成果の概要

効果的な化学免疫療法の開発を目指し、化学療法や免疫療法の抵抗因子となる骨髄由来抑制細胞(MDSC)に着目してその特徴を検討した、具体的には、マウス腫瘍モデルを用いて、腫瘍内に浸潤するMDSCの特徴的なサブタイプを同定、その遺伝子発現の特徴を明らかにするとともに、腫瘍内のがん関連間質線維芽細胞がMDSCを腫瘍内にリクルートする機序を解明した。さらに、化学療法とMDSCを除去する阻害剤を併用することにより相乗的抗腫瘍免疫が誘導できることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫チェックポイント阻害剤が多くのがん種に対して有効性を示すが、70-80％が抵抗性を示す。そこで、現在、化学療法と免疫療法の併用などの複合的免疫療法の開発が期待されている。
本研究では、化学免疫療法の抵抗因子である骨髄由来抑制細胞(MDSC)に着目して、腫瘍内に浸潤する特徴的なサブタイプを同定、またMDSCの腫瘍への浸潤機構を明らかとした。さらに、MDSCを抑制することにより化学免疫療法の効果が増強できることを示した。これらの研究成果は、今後有効な化学免疫療法の開発に結びつけるうえでの重要な基礎データとなる。

研究成果

• [雑誌論文] Local Administration of GITR Agonistic Antibody Induces a Stronger Antitumor Immunity than Systemic Delivery (2019)
  • 著者名/発表者名: Narumi Kenta、Miyakawa Reina、Shibasaki Chihiro、Henmi Marina、Mizoguchi Yukihiro、Ueda Ryosuke、Hashimoto Hisayoshi、Hiraoka Nobuyoshi、Yoshida Teruhiko、Aoki Kazunori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41724-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pre-immunization of donor lymphocytes with GITR agonistic antibody enhances antitumor immunity in autologous hematopoietic stem cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Henmi Marina、Shibasaki Chihiro、Mizoguchi Yukihiro、Hirata Aya、Sawai Eri、Narumi Kenta、Aoki Kazunori
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 509 号: 1 ページ: 96-101
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.12.069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intratumoral IFN-α gene delivery reduces tumor-infiltrating regulatory T cells through the downregulation of tumor CCL17 expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata Aya、Hashimoto Hisayoshi、Shibasaki Chihiro、Narumi Kenta、Aoki Kazunori
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy 巻: - 号: 9-10 ページ: 334-343
  • DOI: 10.1038/s41417-018-0059-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん免疫療法開発のガイダンス2016 (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木一教、中釡斉
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 69 ページ: 207-211
• [雑誌論文] A tumor-targeting adenovirus with high gene transduction efficiency for primary pancreatic cancer and ascites cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagasato M, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 号: 7 ページ: 3599-3506
  • DOI: 10.21873/anticanres.11730
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between NKG2D ligand expression and antitumor effect of protein bound polysaccharide-K in tumor-bearing mouse models (2017)
  • 著者名/発表者名: Konagai Ａ, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 号: 8 ページ: 4093-4101
  • DOI: 10.21873/anticanres.11796
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strong antitumor efficacy of a pancreatic tumor-targeting oncolytic adenovirus for neuroendocrine tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Ｙ et al.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 6 号: 10 ページ: 2385-2397
  • DOI: 10.1002/cam4.1185
  • 査読あり
• [雑誌論文] The peripheral immune status of granulocytic myeloid-derived suppressor cells correlates the survival in advanced gastric cancer patients receiving cisplatin-based chemotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Heike Y, Tada K, Kitano S, Nishimura T, Shimada Y, Nagashima K, Aoki K, Hiraoka N, Honma Y, Iwasa S, Takashima A, Kato K, Boku N, Honda K, Yamada T, Hamaguchi T.
  • 雑誌名: OncoTarget 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in genetic modification of adenovirus vectors for cancer treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamamoto, M. Nagasato, T. Yoshida, K. Aoki
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がん免疫微小環境のシングルセル解析で何がわかってきたか (2017)
  • 著者名/発表者名: 青木一教
  • 雑誌名: 実験医学 巻: ３５ ページ: 552-556
• [雑誌論文] Pretreatment Immune Status Correlates with Progression-Free Survival in Chemotherapy-Treated Metastatic Colorectal Cancer Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tada K, Kitano S, Shoji H, Nishimura T, Shimada Y, Nagashima K, Aoki K, Hiraoka N, Honma Y, Iwasa S, Okita N, Takashima A, Kato K, Yamada Y, Katayama N, Boku N, Heike Y, Hamaguchi T.
  • 雑誌名: Cancer immunology research 巻: 4(7) 号: 7 ページ: 592-599
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-15-0298
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The role of cancer-associated fibroblasts in immune suppressive microenvironment of lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Eri Sawai, Makiko Yamashita, Aya Hirata, Yukihiro Mizoguchi, Makoto Miyazaki, Genichiro Ishii, Kazunori Aoki
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor immune microenvironment in pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Aoki
  • 学会等名: Asan Cancer Institute Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The immunological role of pancreatic cancer-associated fibroblasts to construct immunosuppressive microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuria Sawada, Makiko Yamashita, Eri Sawai, Marina Henmi, Aya Hirata, Chihiro Shibasaki, Hironori Fukuda, Yukihiro Mizoguchi, Kazunori Aoki
  • 学会等名: 第77回日本癌学会総会
• [学会発表] The role of cancer associated fibroblasts in immune suppressive microenvironment of lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Eri Sawai, Makiko Yamashita, Marina Henmi, Aya Hirata, Yuria Sawada, Chihiro Shibasaki, Yukihiro Mizoguchi, Makoto Miyazaki, Genichiro Ishii, Kazunori Aok
  • 学会等名: 第77回日本癌学会総会
• [学会発表] Interferon-alpha reduces trafficking of regulatory T cells into tumor by inhibition of CCL17 expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Aoki, Chihiro Shibasaki, Hisayoshi Hashimoto
  • 学会等名: American Association of Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of Imatinib mesylate to immunosuppressive microenvironment in tumor (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Hirata, Chihiro Shibasaki, Marina Henmi, Yukihiro Mizoguchi, Kazunori Aoki.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] The priming of donor cells by GITR agonist antibody enhances the antitumor immunity of hematopoietic stem cell transplantation against solid cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Marina Henmi, Yukihiro Mizoguchi, Aya Hirata, Kazunori Aoki.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] Mechanism of Antitumor immunity induced by intratumoral injection of GITR Ab (2017)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Shibasaki, Kenta Narumi, Marina Henmi, Kazunori Aoki.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] Effect of Imatinib mesylate to immunosuppressive microenvironment in tumor (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Hirata, Chihiro Shibasaki, Marina Henmi, Yukihiro Mizoguchi, Hajime Takizawa, Kazunori Aoki
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会
• [学会発表] Intratumoral IFN-α expression reduces trafficking of Tregs into tumor by inhibition of CCL17 expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Shibasaki C, Hashimoto H
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県、宜野湾）〉
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Targeting FSTL1 is a new approach to treatment of pediatric cancers (2016)
  • 著者名/発表者名: Henmi M, Ogiwara Y, Toyoura M, Aoki K, Kudo C
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] ntratumoral IFN-α expression reduces trafficking of Tregs into tumor by inhibition of CCL17 expression in tumors (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Shibasaki C, Hashimoto H, Narumi K, Ueda R
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Development of prostate cancer-targeted adenovirus vector with peptide-displaying Ad library (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagasato M, Rin Y, Henmi M, Yamamoto Y, Aoki K
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06