ランダム行列理論によるHV-1 Env三量体の構造セクターと進化セクターの推定

• 研究課題/領域番号: 16K08824
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 横山 勝 国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 主任研究官 (70296028)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: HIV-1 / エンベロープ / 揺らぎ / 統計的カップリング行列 / ランダム行列理論 / セクター / スペクトラルクラスタリング / 分子・構造

研究成果の概要

ランダム行列理論によりHIV-1 Envの構造セクターおよび進化セクターの推定を行った。構造セクターの１つに、V3 tipと隣接するプロトマーのV1/V2が含まれていた。この結果は、抗V3抗体の中和エピトープが、隣接するプロトマーのV1/V2との相関運動によりのマスキングされていることを示唆する。HIV-1 EnvのC-C loopに位置する進化セクターを推定した。この進化セクターは構造安定性を維持するために、変異を許容し難いと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、HIV-1 Env三量体のプロトマー間での相関運動による中和抗体逃避機構が明らかになった。この研究成果は、タンパク質構造に基づく抗原デザインや抗ウイルス薬による中和感受性の制御を可能にする。また、HIV-1 Envに変異を許容し難い進化セクターがあることを見出した。HIV-1は易変異性ウイルスであり、これまでEnvで変異を許容し難い部位の報告は無い。この進化セクターは新たな治療標的になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Concomitant enhancement of HIV-1 replication potential and neutralization-resistance in concert with three adaptive mutations in Env V1/C2/C4 domains. (2019)
  • 著者名/発表者名: Doi N, Yokoyama M, Koma T, Kotani O, Sato H, Adachi A, Nomaguchi M.
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 10 ページ: 2510-2510
  • DOI: 10.3389/fmicb.2019.00002
  • NAID: 120006937678
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of CRM1-mediated nuclear export of influenza A nucleoprotein and nuclear export protein as a novel target for antiviral drug development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chutiwitoonchai N, Mano T, Kakisaka M, Sato H, Kondoh Y, Osada H, Kotani O, Yokoyama M, Sato H, Aida Y
  • 雑誌名: Virology 巻: 507 ページ: 32-39
  • DOI: 10.1016/j.virol.2017.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deletion of a 197-Amino-Acid Region in the N-Terminal Domain of Spike Protein Attenuates Porcine Epidemic Diarrhea Virus in Piglets (2017)
  • 著者名/発表者名: Hou Yixuan、Lin Chun-Ming、Yokoyama Masaru、Yount Boyd L.、Marthaler Douglas、Douglas Arianna L.、Ghimire Shristi、Qin Yibin、Baric Ralph S.、Saif Linda J.、Wang Qiuhong
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 91 号: 14
  • DOI: 10.1128/jvi.00227-17
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Proposal for a Structural Model of the Feline Calicivirus Protease Bound to the Substrate Peptide under Physiological Conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Masaru、Oka Tomoichiro、Takagi Hirotaka、Kojima Hirotatsu、Okabe Takayoshi、Nagano Tetsuo、Tohya Yukinobu、Sato Hironori
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8 ページ: 1383-1383
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.01383
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Production of HIV-1 vif mRNA Is Modulated by Natural Nucleotide Variations and SLSA1 RNA Structure in SA1D2prox Genomic Region (2017)
  • 著者名/発表者名: Nomaguchi Masako、Doi Naoya、Yoshida Tomoya、Koma Takaaki、Adachi Shun、Ode Hirotaka、Iwatani Yasumasa、Yokoyama Masaru、Sato Hironori、Adachi Akio
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8 ページ: 2542-2542
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.02542
  • NAID: 120006937675
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular dynamics simulation of the influenza A(H3N2) hemagglutinin trimer reveals the structural basis for adaptive evolution of the recent epidemic clade 3C.2a (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Fujisaki S, Shirakura M, Watanabe S, Odagiri T, Ito K, Sato H
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8 ページ: 584-584
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.00584
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evolutionary constraints on the norovirus pandemic variant GII.4_2006b over the five-year persistence in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Yokoyama M, Nakamura H, Oka T, Katayama K, Takeda N, Noda M, Tanaka T, Motomura K
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8 ページ: 410-410
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.00410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical Contribution of Tyr15 in the HIV-1 Integrase (IN) in Facilitating IN Assembly and Nonenzymatic Function through the IN Precursor Form with Reverse Transcriptase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahata T, Takeda E, Tobiume M, Tokunaga K, Yokoyama M, Huang YL, Hasegawa A, Shioda T, Sato H, Kannagi M, Masuda T.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 91 号: 1
  • DOI: 10.1128/jvi.02003-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SL1 revisited: functional analysis of the structure and conformation of HIV-1 genome RNA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi S, Yokoyama M, Shioda T, Sato H, Sakuragi JI.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 13 号: 1 ページ: 79-79
  • DOI: 10.1186/s12977-016-0310-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced antibody-mediated neutralization of HIV-1 variants that are resistant to fusion inhibitors (2016)
  • 著者名/発表者名: Alam, M., Kuwata, T., Shimura, K., Yokoyama, M., Ramirez Valdez, K. P., Tanaka, K., Maruta, Y., Oishi, S., Fujii, N., Sato, H., Matsuoka M. and Matsushita S.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 13 号: 1 ページ: 70-70
  • DOI: 10.1186/s12977-016-0304-7
  • NAID: 120005973385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracerebral inoculation of mouse-passaged Saffold virus type 3 affects cerebellar development in neonatal mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Suzuki T, Yokoyama M, Iwata-Yoshikawa N, Nakajima N, Sato H, Hasegawa H, Taguchi F, Shimizu H, Nagata N.
  • 雑誌名: J Virol 巻: pii: JVI. 号: 21 ページ: 00864-16
  • DOI: 10.1128/jvi.00864-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional receptor molecules CD300lf and CD300ld within the CD300 family enable murine noroviruses to infect cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Haga K, Fujimoto A, Takai-Todaka R , Miki M, Doan YH, Murakami K, Yokoyama M, Murata K, Nakanishi A, & Katayama K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 113 号: 41
  • DOI: 10.1073/pnas.1605575113
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased HIV-1 Sensitivity to Neutralizing Antibodies by Mutations in The Env V3-Coding Region for Resistance to CXCR4 Antagonists (2016)
  • 著者名/発表者名: Hikichi Y, Yokoyama M, Takemura T, Fujino M, Kumakura S, Maeda Y, Yamamoto N, Sato H, Matano T, Murakami T
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 97 号: 9 ページ: 2427-2440
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000536
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of HIV-1 Vpr for Binding to Importin-α. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyatake H., Sanjoh A., Murakami T., Murakami H., Matsuda G., Hagiwara K., Yokoyama M., Sato H., Miyamoto Y., Dohmae N., Aida Y.
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 巻: 428 号: 13 ページ: 2744-2757
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2016.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mutant human immunodeficiency virus type 1 strains with high degree of resistance to cynomolgus macaque TRIMCyp generated by randam mutagenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sultana, T., Nakayama, E.E., Tobita, S., Yokoyama, M., Seki, Y., Saito, A., Nomaguchi, M., Adachi, A., Akari, H., Sato, H., and Shioda, T.
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 97 号: 4 ページ: 963-976
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000408
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1.Role for the Gag-CA linker domain in the late HIV-1 replication phase (2018)
  • 著者名/発表者名: Koma T，Kotani O，Doi N，Miyakawa K，Ryo A，Yokoyama M，Sato H，Adachi A，Nomaguchi M
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 網羅的 Env 標的阻害剤ライブラリーの構築-3 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉、野村 渉、鳴海哲夫、横山 勝、前田賢次、竹内怜音、紺野奇重、引地優太、佐藤裕徳、玉村啓和、俣野哲朗、吉村和久
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 3.HIV-1 エンベロープ三量体における中和感受性に関連する構造とゆらぎ (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山 勝，佐藤裕徳
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 4.Characterization of novel HIV-1 inhibitors targeting Gag-TSG101 interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Siarot Lowela，Chutiwitoonchai Nopporn，佐藤洋隆，Chang Hao，小谷 治，横山 勝，佐藤裕徳，藤野真之，村上 勉，近藤恭光，本田香，長田裕之，上田一樹，伊藤嘉浩，青野俊裕，児玉栄一，黒田和道，武井正美，間 陽子
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 5.A proposal of molecular dynamics based structural models of the Pr55Gag precursor of HIV-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani O，Yokoyama M，Ono A，Sato H
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] タンパク質構造情報を用いたインフルエンザウイルス・ヘマグルチニンの受容体指向性解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥田 萌、横山 勝、佐藤裕徳、由良 敬
  • 学会等名: 第6回日本生物物理学会関東支部会
  • 発表場所: 早稲田大学TWIns（東京都新宿区）
  • 年月日: 2017-03-13
• [学会発表] HIVの細胞侵入を阻害するオレアノール酸誘導体の構造活性相関研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荻原香澄、引地優太、原田恵嘉、横山 勝、加藤由奈、佐藤浩平、間瀬暢之、吉村和久、鳴海哲夫
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] Structural sectors that are contributed to neutralization escape in HIV-1 envelope glycoprotein trimer (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山 勝、佐藤裕徳
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Analysis of mechanism of action of antivirals targeting HIV-1 Gag p6 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小谷 治、横山 勝、Loela Siarot、佐藤洋隆、Nopporn Chutiwitoonchai、間 陽子、佐藤裕徳
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Discovery of novel bifunctional entry inhibitors of HIV-1 using structure-based in silico screening (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Masaru Yokoyama, Kasumi Ogihara, Yuta Hikichi, Hironori Sato, Tetsuo Narumi, Tetsuro Matano, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HIV-1インテグラーゼ非酵素的機能の分子基盤 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田貴夫、高畑辰郎、黄 渝倫、王 寶れい、長谷川温彦、徳永研三、飛梅 実、塩田達夫、武田英里、俣野哲朗、横山 勝、河合剛太、佐藤裕徳、神奈木真理
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 網羅的Env標的阻害剤ライブラリーの構築-2 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉、野村 渉、鳴海哲夫、横山 勝、前田賢次、林 宏典、紺野奇重、引地優太、佐藤裕徳、玉村啓和、俣野哲朗、吉村和久
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] HIV-1 エンベロープ三量体における中和抗体逃避機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山 勝、佐藤裕徳
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 分子動力学計算によるHIV-1 エンベロープ三量体の構造セクターの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山 勝、佐藤裕徳
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 分子動力学計算を用いた抗HIVウイルス物質の作用機構解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小谷 治、横山 勝、Lowela Siarot、佐藤洋隆、Nopporn Chutiwitoonchai、間 陽子、佐藤裕徳
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] HIV-1 Env三量体における制限された構造ゆらぎ (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山 勝、奥田 萌、中村浩美、小谷 治、由良 敬、佐藤裕徳
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 網羅的Env標的阻害剤ライブラリーの構築-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉、野村渉、鳴海哲夫、横山 勝、前田賢次、林宏典、荻原香澄、石田有佑、引地優太、佐藤裕徳、玉村啓和、俣野哲朗、吉村和久
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] HIV envelopeの構造と動的性質 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山 勝
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] ノロウイルスカプシドにおける構造ゆらぎと相関運動 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山 勝、奥田 萌、中村浩美、小谷 治、由良 敬、佐藤裕徳
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] エンテロウイルス粒子形成を制御するカプシド蛋白質機能領域の予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小谷治、横山勝、佐藤裕徳
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Structural Fluctuations and Correlated Motions in Norovirus Capsid Oligomer (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Okuda M, Nakamura H, Kotani O, Yura K, Sato H
  • 学会等名: The 6th International Calicivirus Conference
  • 発表場所: Savannah （USA）
  • 年月日: 2016-10-10
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1) Gag と宿主因子TSG101との相互作用を標的とする新規HIV薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: Lowela Siarot、佐藤洋隆、Nopporn Chutiwitoonchai、小谷 治、横山 勝、佐藤裕徳、本田香織、近藤恭光、長田裕之、間 陽子
  • 学会等名: 第159回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 日本大学生物資源科学部（神奈川県藤沢市）
  • 年月日: 2016-09-06
• [学会発表] Molecular mechanism of inhibition by a new compound DP2392-E10 against influenza virus replication (2016)
  • 著者名/発表者名: CHUTIWITOONCHAI N, KAKISAKA M, MANO T, SATO H, KOTANI O, YOKOYAMA M, SATO H, AIDA Y
  • 学会等名: 第159回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 日本大学生物資源科学部（神奈川県藤沢市）
  • 年月日: 2016-09-06