HBV転写制御領域を標的とする抗HBV薬開発の為の海洋生物由来シード化合物の探索

• 研究課題/領域番号: 16K09348
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 山下 篤哉 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (00334871)
• 研究協力者: 榎本 信幸 ; 森石 恆司
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: HBV / 海洋生物 / ケミカルバイオロジー / 転写因子 / 転写制御 / 化合物 / 可溶生物 / 阻害化合物 / ウィルス

研究成果の概要

我々は、海洋生物抽出物や海洋生物由来の化合物をスクリーニングソースとして、HBV コアプロモーター及びエンハンサー Iを標的部位とした抗HBV化合物の探索を行った。その結果、カイメン由来の化合物metachromin AがHBV コアプロモーター活性及びエンハンサー Iを抑制し、HBVの増殖を抑制することを見出した。更に、構造活性相関の検討の結果、hydroquinone基および5位、9位の2重結合が抗HBV活性に重要な部位であることがわかった。また、metachromin Aの抗HBV活性の機序は、HBVの主要な転写制御因子HNF4αのタンパク量を減少されるによるものであった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

B型肝炎ウイルス（HBV）感染症の治療薬はインターフェロンや核酸アナログ製剤であるが、薬剤耐性ウイルス出現や副作用と言った問題があり、新規治療薬の開発が急務である。そこで、本研究はHBV独自の遺伝子制御機構に着目し、その機構を抑制する治療薬候補化合物をユニークな化合物の宝庫とされている海洋生物由来の化合物から探索した。その結果、沖縄近海に生息するカイメン由来の化合物metachromin AがHBV独自の遺伝子制御機構を抑制し、ウイルス産生を抑制することを見出した。更に、その抑制メカニズムについても解明することが出来た。この研究結果を新規HBV感染症治療薬の開発に繋げていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] HBV patients with low HBsAg and high HBcrAg titers have a high risk of HBV-related HCC. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Maekawa S, Komatsu N, Sato N, Tatsumi A, Miura M, Muraoka M, Nakakuki N, Shindo H, Amemiya F, Takano S, Nakayama Y, Fukasawa M, Yamaguchi T, Inoue T, Sato T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 1 ページ: 51-63
  • DOI: 10.1111/hepr.13277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HBV preS deletion mapping using deep sequencing demonstrates a unique association with viral markers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Maekawa S, Komatsu N, Sato M, Tatsumi A, Miura M, Matsuda S, Muraoka M, Nakakuki N, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Inoue T, Sato T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 2 ページ: e0212559-e0212559
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0212559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis B virus prevents excessive viral production via reduction of cell death-inducing DFF45-like effectors (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto Jun、Kasai Hirotake、Yoshimura Kentaro、Otoguro Teruhime、Watashi Koichi、Wakita Takaji、Yamashita Atsuya、Tanaka Tomohisa、Takeda Sen、Moriishi Kohji
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 98 号: 7 ページ: 1762-1773
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cinnamic acid derivatives inhibit hepatitis C virus replication via the induction of oxidative stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Amano R, Yamashita A, Kasai H, Hori T, Miyasato S, Saito S, Yokoe H, Takahashi K, Tanaka T, Otoguro T, Maekawa S, Enomoto N, Tsubuki M, Moriishi K.
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 145 ページ: 123-130
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.07.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effects of metachromin A on hepatitis B virus production via impairment of the viral promoter activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Tamaki M, Kasai H, Tanaka T, Otoguro T, Ryo A, Maekawa S, Enomoto N, de Voogd NJ, Tanaka J, Moriishi K.
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 145 ページ: 136-145
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Catechol Group of Cinnamic Acid Derivative Is Essential for Its Anti-Hepatitis C Virus Activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Amano R, Yamashita A, Kasai H, Hori T, Miyasato S, Saito S,Tsubuki M, Moriishi K.
  • 雑誌名: Yamanashi Medical Journal 巻: 32 ページ: 95-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis B virus prevents excessive 1 viral production via reduction of cell-death (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto J, Kasai H, Yoshimura K, Otoguro T, Watashi K, Wakita T, Yamashita A, Tanaka T, Takeda S, Moriishi K
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four Aromatic Sulfates with an Inhibitory Effect against HCV NS3 Helicase from the Crinoid Alloeocomatella polycladia (2017)
  • 著者名/発表者名: Idam Hermawan, Atsushi Furuta, Masahiro Higashi, Yoshihisa Fujita, Nobuyoshi Akimitsu, Atsuya Yamashita, Kohji Moriishi, Satoshi Tsuneda, Hidenori Tani, Masamichi Nakakoshi, Masayoshi Tsubuki, Yuji Sekiguchi, Naohiro Noda, Junichi Tanaka
  • 雑誌名: Marine Drugs 巻: 15 号: 4 ページ: 117-117
  • DOI: 10.3390/md15040117
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibitory effect of presenilin inhibitor LY411575 on maturation of hepatitis C virus core protein, production of the viral particle and expression of host proteins involved in pathogenicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otoguro T, Tanaka T, Kasai H, Yamashita A, Moriishi K.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: 60 号: 11 ページ: 740-753
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12448
  • NAID: 40021031203
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] BeberineのHBV増殖抑制活性とその抑制機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 篤哉, 田中 智久, 葛西 宏威, 乙黒 光姫, 梁 明秀, 前川 伸哉, 榎本 信幸, 森石 恆司
  • 学会等名: 第28回 抗ウイルス療法学会 学術集会・総会
• [学会発表] Berberine suppresses hepatitis B virus production via impairment of HBV core promoter activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 篤哉、田中 智久、乙黒 光姫、葛西 宏威、森石 恆司
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 海洋生物由来テルペン系化合物metachromin AのHNF4α発現抑制作用によるHBV増殖抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下篤哉、玉城麻友美、田中智久、葛西宏威、乙黒光姫、梁明秀、前川伸哉、榎本信幸、田中淳一、森石恆司
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会 学術集会・総会
• [学会発表] Inhibitory effects of metachromin A on hepatitis B virus production via impairment of the viral promoter activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsuya Yamashita, Tomohisa Tanaka, Teruhime Otoguro, Hirotake Kasai, Kohji Moriishi
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Anti-HBV activity of Coptidis rhizoma alkaloids via targeting the viral core promoter. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Tanaka T, Okuyama-Dobashi K, Kasai H, Moriishi K
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 北海道 札幌市
  • 年月日: 2016-10-23
• [備考] 山梨大学 医学部 微生物学講座
  • URL: https://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/microbio/Microbiology_Yamanashi_Uni_Japanese/Home.html
• [備考] 山梨大学 研究者総覧
  • URL: http://nerdb-re.yamanashi.ac.jp/Profiles/319/0031900/profile.html
• [備考] 山梨大学 医学部 微生物学講座
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/microbio/Microbiology_Yamanashi_Uni_Japanese/Home.html
• [備考] 山梨大学 研究者総覧
  • URL: http://erdb.yamanashi.ac.jp/rdb/A_DispInfo.Scholar/4_5_4/E88A6696C4043E75.html