オートタキシンとリゾリン脂質を基軸とする類洞微小環境を介した肝再生制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 16K09375
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 北村 庸雄 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (20231285)
• 研究分担者: 岩渕 和久 順天堂大学, 医療看護学部, 教授 (10184897)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝再生 / 肝類洞再構築 / 肝類洞内皮細胞 / オートタキシン / リゾリン脂質 / リゾホスファチジン酸

研究成果の概要

肝臓は高度の再生能を有するが、それには肝実質細胞と非実質細胞の協調が不可欠であり、特に肝再生後期の肝類洞再構築は、肝再生が正常に終了出来るかどうかを規定する重要なステップである。autotaxin (ATX) は多彩な機能を有する脂質メディエーターとして、lysophosphatidic acid (LPA) の産生に関わっているが、その制御機構には不明な点が多く、肝再生治療の新しい標的分子となる可能性が考えられる。
ラット肝再生モデルを用いた本研究では、肝再生と ATX/LPA の直接的な関連は明らかではなかったが、今後肝類洞内皮細胞をターゲットとすることで新たな展開が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年の再生医学の進歩は、種々の疾患領域で再生医療の実現を可能にしつつある。肝臓は古くより再生することで知られ、再生医療に適した臓器と考えられるが、肝再生医療の実現には依然大きな課題が残されている。その理由の一つには、肝臓が単一の細胞から成り立っているのではなく、実質細胞と種々の非実質細胞から構成されている為に、個々の細胞の増殖だけではなく、それらの協調により初めて肝再生が完成するという点が挙げられる。
肝類洞内皮細胞には autotaxin (ATX) のスカベンジャー・リセプタが高発現しているという報告もあり、肝再生における新しいコーディネータの役割を果たしている可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Kras promotes myeloid differentiation through Wnt/β-catenin signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Yokoyama
  • 雑誌名: FASEB Bioadvance 巻: 1 (7) 号: 7 ページ: 435-449
  • DOI: 10.1096/fba.2019-00004
  • 説明: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KIF11 as a Potential Marker of Spermatogenesis Within Mouse Seminiferous Tubule Cross-sections (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki Hara-Yokoyama, Hidetake Kurihara, Shozo Ichinose, Hironori Matsuda, Shizuko Ichinose, Masaru Kurosawa, Norihiro Tada, Chihiro Iwahara, Kazue Terasawa, Katarzyna A Podyma-Inoue, Koichi Furukawa , Kazuhisa Iwabuchi
  • 雑誌名: Journal of Histochemistry & Cytochemistry 巻: 67 号: 11 ページ: 813-824
  • DOI: 10.1369/0022155419871027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Propofol on the Production of Inflammatory Cytokines by Human Polarized Macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Kochiyama T, Li X, Nakayama H, Kage M, Yamane Y, Takamori K, Iwabuchi K, Inada E
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: Volume 2019 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1155/2019/1919538
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma Dynorphin A Concentration Reflects the Degree of Pruritus in Chronic Liver Disease: A Preliminary Report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Moniaga CS, Iwamoto S, Kitamura T, Fujishiro M, Takahashi N, Katsunari K, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 99 号: 4 ページ: 442-443
  • DOI: 10.2340/00015555-3139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Glycosphingolipids and Glycosphingolipid-Enriched Lipid Rafts in Immunological Functions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Nagafuku M, Suzuki A, Iwabuchi K, Inokuchi JI.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1804 号: 23 ページ: 83-95
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gangliosides in the immune system -Role of glycosphingolipids and glycosphingolipid-enriched lipid rafts in immunological functions (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Iwabuchi K
  • 雑誌名: Gangliosides: Methods and Protocols 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] スフィンゴ糖脂質の脂質ラフトの構造と機能：ラクトシルセラミドの脂質ラフトを介した 自然免疫応答 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中山仁志、岩渕和久
  • 雑誌名: 生化学 巻: 80 ページ: 62-72
  • NAID: 40021119755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gadoxetic Acid-Enhanced MR Imaging Predicts Simeprevir-Induced Hyperbilirubinemia During Hepatitis C Virus Treatment: A Pilot Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Kitamura T, Ando H, Fukada H, Igusa Y, Kokubu S, Miyazaki A, Fujimura A, Shiina S, Watanabe S
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol 巻: 57 号: 3 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1002/jcph.811
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胆汁酸研究の進歩と展望. 痒みの発生機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北村庸雄、髙森建二
  • 雑誌名: 肝・胆・膵 巻: 72 ページ: 877-891
• [雑誌論文] Lipoarabinomannan binding to lactosylceramide in lipid rafts is essential for the phagocytosis of mycobacteria by human neutrophils (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Kurihara H, Morita YS, Kinoshita T, Mauri L, Prinetti A, Sonnino S, Yokoyama N, Ogawa H, Takamori K, Iwabuchi K
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 11 号: 449 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaf1585
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fluorescence imaging of ATP in neutrophils from patients with sepsis using organelle-localizable uorescent chemosensors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Sueyoshi, Yuka Sumi, Yoshiaki Inoue, Yoko Kuroda, Kumiko Ishii, Hitoshi Nakayama, Kazuhisa Iwabuchi, Yasutaka Kurishita, Hajime Shigemitsu, Itaru Hamachi and Hiroshi Tanaka
  • 雑誌名: Annals of Intensive Care 巻: 64 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1186/s13613-016-0175-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrative genomic and proteomic analyses identifies glycerol-3-phosphate acyltransferase as a target of low-dose ionizing radiation in EBV infected-B cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabe, Y., Hatanaka, Y., Nakashiro, M., Sekihara, K., Yamamoto, S., Matsushita, H., Kazuno, S., Fujimura, T., Ikegami, T., Nakanaga, K., Matsumoto, H., Ueno, T., Aoki, J., Yokomizo, T., Konopleva, M., Andreeff, M., Miida, T., Iwabuchi, K.,Sasai, K.
  • 雑誌名: Int J Radiat Biol 巻: 92 号: 1 ページ: 24-34
  • DOI: 10.3109/09553002.2015.1106021
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Role of LacCer-enriched lipid raft in LPS-induced immune responses in human neutrophils. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Nakayama H.
  • 学会等名: 2nd Japan-Korea Lipid Joint Symposium, Sapporo, Japan, Sep. 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Lactosylceramide-enriched lipid microdomains in innate immune response of human phagocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Nakayama H
  • 学会等名: 23rd International Symposium on Glycoconjugates
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Properties and functions of glycosphingolipid-binding molecules are highly dependent on the organization of glycosphingolipid-enriched domains (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama N, Toshihide K, Inokuchi J, Alessandro P, Sandro S, Iwabuchi K
  • 学会等名: Glycobiology at Nervous system
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A paradigm shift in innate immunity has been the recent evidence of carbohydrate-carbohydrate interactions (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩渕和久
  • 学会等名: 箱守仙一郎糖鎖科学シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 病原性抗酸菌によるヒト好中球感染防御の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩渕和久
  • 学会等名: 第2回抗酸菌研究会,東京,
  • 招待講演
• [学会発表] Lactosylceramide is a key player in immunological functions of human neutrophils (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Nakayama H.
  • 学会等名: Cell Synposia: 100 year of Phagocytes
  • 発表場所: Sicily, Italy
  • 年月日: 2016-09-19
  • 国際学会
• [学会発表] Human neutrophils phagocytose mycobacteria through interactions between LacCer and α1,2-monomannose side (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Nakayama H, Yokoyama N and Iwabuchi K
  • 学会等名: The Society For Leukocyte Biology’s 49th Annual Meeting and “Neutrophil 2016"
  • 発表場所: Verona, Italy
  • 年月日: 2016-09-15
  • 国際学会
• [学会発表] Organization and immunological functions of Lactosylceramide-enriched lipid rafts (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Yokoyama N and Ishii K
  • 学会等名: The Society For Leukocyte Biology’s 49th Annual Meeting and “Neutrophil 2016”
  • 発表場所: Verona, Italy
  • 年月日: 2016-09-15
  • 国際学会
• [図書] Bile Acid in Gastroenterology: Basic and Clinical. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Watanabe S
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] 慢性肝疾患における難治性そう痒症の治療の実際 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村庸雄、髙森建二
  • 出版者: 医薬情報研究所
• [図書] Bile Acids and NAFLD/NASH. Bile Acid in Gastroenterology (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Watanabe S
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] Molecular mechanisms underlying the immunological activities of glycosphingolipid-enriched lipid rafts in phagocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H. lwabuchi K
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: Elsevier