ATP産生増強による新規心不全治療法開発に向けた心筋エネルギー代謝調節機構解明

• 研究課題/領域番号: 16K09501
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 木岡 秀隆 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70642099)
• 研究分担者: 坂田 泰史 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00397671)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: エネルギー代謝 / ミトコンドリア / ATP / 低酸素 / イメージング / 心不全

研究成果の概要

心臓は莫大なエネルギー（ATP）を消費している。ATPはミトコンドリアにおける酸素を用いた酸化的リン酸化により産生される事が知られているが、心不全では相対的虚血によるエネルギー不全が関与している事が報告されている。我々が同定したミトコンドリアでのATP産生を活性化させるタンパク質G0s2に着目した新たな心不全治療開発に向けて、動物モデルを用いてG0s2が心機能改善に関与するかどうかを検討した。ゼブラフィッシュを用いたG0s2の強制発現系、および発現抑制系を用いた検討によりG0s2は低酸素に対する臓器機能保持に関与していることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心不全にエネルギー代謝不全が関与している事が知られているが、現在治療薬として用いられているβ遮断薬、ACE阻害薬は、エネルギー消費を抑制することで心不全予後を改善していると考えられている。しかし、今尚これらの薬物治療に抵抗性を示す難治性心不全があるようにその効果は不十分であり、ATP産生そのものを増やすことによりエネルギー状態を改善させる臓器保護薬の開発が求められる。本研究により、以前に我々が細胞実験によりミトコンドリアATP産生を増強させるタンパク質として同定したG0s2が生体内においても臓器保護的に作用することが示され、ATP産生増強による新規心不全治療法開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of increased intracerebral lactate in a mouse model of Leigh syndrome using proton MR spectroscopy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yusuke、Kioka Hidetaka、Shintani Yasunori、Ohki Akiko、Takashima Seiji、Sakata Yasushi、Higuchi Takahiro、Saito Shigeyoshi
  • 雑誌名: Magnetic Resonance Imaging 巻: 58 ページ: 38-43
  • DOI: 10.1016/j.mri.2019.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-Ischemic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Is Associated With Altered Intestinal Microbiota (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsimichas T, Ohtani T, Motooka D, Tsukamoto Y, Kioka H, Nakamoto K, Konishi S, Chimura M, Sengoku K, Miyawaki H, Sakaguchi T, Okumura R, Theofilis K, Iida T, Takeda K, Nakamura S, Sakata Y.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 6 ページ: 1640-1650
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1285
  • NAID: 130006744246
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-05-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of severe combined post- and pre- capillary pulmonary hypertension in a patient with idiopathic restrictive cardiomyopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Ishihara, H. Kioka, T. Ohtani, Y. Asano, O. Yamaguchi, S. Hikoso, K. Toda, Y. Saito, Y. Sawa, K. Yamauchi-Takihara, Y. Sakata
  • 雑誌名: Pulm Circ 巻: 8 号: 3 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1177/2045894018770131
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver Stiffness Reflecting Right-Sided Filling Pressure Can Predict Adverse Outcomes in Patients With Heart Failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Ohtani T, Kioka H, Tsukamoto Y, Onishi T, Nakamoto K, Katsimichas T, Sengoku K, Chimura M, Hashimoto H, Yamaguchi O, Sawa Y, Sakata Y.
  • 雑誌名: JACC Cardiovasc Imaging. 巻: - 号: 6 ページ: 955-964
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2017.10.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of Pulmonary Arterial Capacitance Calculated by Echocardiography in Patients With Advanced Heart Failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Ohtani T, Kioka H, Onishi T, Tsukamoto Y, Nakamoto K, Taniguchi T, Nakatani S, Hirayama A, Sakata Y.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 12 ページ: 1871-1878
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1318
  • NAID: 130006219112
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiogenic shock caused by left mid-ventricular obstruction in a patient with anorexia nervosa; A novel cardiac manifestation of refeeding syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Kioka H, Hashimoto R, Takeda S, Ohtani T, Yamaguchi O, Wasa M, Nakatani S, Sakata Y.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 35 ページ: 148-150
  • DOI: 10.1016/j.nut.2016.12.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interferon Therapy Exacerbated Pulmonary Hypertension in a Patient with Hepatitis C Virus Infection: Pathogenic Interplay among Multiple Risk Factors (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H, Kioka H, Ozu K, Ohtani T, Yamaguchi O, Yazaki Y, Yamauchi-Takihara K, Sakata Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 印刷中
  • NAID: 130005632048
• [雑誌論文] <i>Capnocytophaga ochracea</i>-related Bacterium Bacteremia in a Hypertrophic Cardiomyopathy Patient without Neutropenia (2016)
  • 著者名/発表者名: Capnocytophaga ochracea-related Bacterium Bacteremia in a Hypertrophic Cardiomyopathy Patient without Neutropenia.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 号: 18 ページ: 2731-2735
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6593
  • NAID: 130005414816
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
• [雑誌論文] Btg2 is a Negative Regulator of Cardiomyocyte Hypertrophy through a Decrease in Cytosolic RNA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masumura Y, Higo S, Asano Y, Kato H, Yan Y, Ishino S, Tsukamoto O, Kioka H, Hayashi T, Shintani Y, Yamazaki S, Minamino T, Kitakaze M, Komuro I, Takashima S, Sakata Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 28592-28592
  • DOI: 10.1038/srep28592
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] ”Analysis of genetic variants and chamber specific RNAexpressions in patients with advanced heart failure.” (2018)
  • 著者名/発表者名: 木岡秀隆
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Onco-Pulmo Cardiology “Molecular Targeted Drugs Associate Pulmonary Vascular and Cardiac Diseases” (2018)
  • 著者名/発表者名: 木岡秀隆
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Genetic Analysis and Chamber Specific Gene Expression Analysis in Patients with Cpc-PH and Ipc-PH (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidetaka Kioka
  • 学会等名: The 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial Energy Metabolism and Potential Metabolic Therapy for Heart Failure (2016)
  • 著者名/発表者名: 木岡 秀隆
  • 学会等名: 第20回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-07
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学 病態分子探索グループ
  • URL: http://www.cardiology.med.osaka-u.ac.jp/?page_id=56
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/introduction/research/internal/cardiovascular
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 医化学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/introduction/research/internal/cardiovascular