喘息肺における濾胞性ヘルパーT細胞の分化誘導の仕組みと喘息病態での役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09577
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 古橋 一樹 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (70759935)
• 研究分担者: 鈴木 勇三 浜松医科大学, 医学部, 助教 (00758435) ; 須田 隆文 浜松医科大学, 医学部, 教授 (30291397) ; 榎本 紀之 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (50436961)
• 研究協力者: 櫻井 章吾 ; Kemeny David Michael
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 濾胞性ヘルパーT細胞 / マウス喘息モデル / 肺樹状細胞 / ダニ抗原喘息モデル / 気管支喘息 / アレルゲン特異的抗体

研究成果の概要

ダニ抗原（HDM）と卵白アルブミン（OVA）によるマウス喘息モデルを用いて、肺組織、所属リンパ節、脾臓での濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh）の誘導と特異的IgE/IgG1抗体産生を確認し、抗原提示細胞である肺樹状細胞（LDC）のサブセットを単離・同定した。次にOVA喘息モデルから単離したLDCの2つのサブセットとOVA特異的に反応するT細胞受容体を持ったOT-Ⅱマウスから単離したナイーブT細胞を用いて共培養した結果、cDC2がcDC1と比較し、効率よくTfh細胞を分化誘導することが確認できた。さらに機能解析を行うため、誘導されたTfh細胞を単離し、ナイーブB細胞との共培養アッセイを確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題によって、喘息肺における所属リンパ節におけるTfh細胞の増加やアレルゲン特異的IgE抗体産生を確認し、さらにTfh細胞は、抗原提示細胞である肺樹状細胞サブセットの中のcDC2によって、より効率よく誘導されていることが確認できた。これらの結果は、気管支喘息の病態にTfh細胞が深く関わっていることを示唆し、気管支喘息において従来から重要と考えられていたTh2細胞などのヘルパーT細胞の他に、Tfh細胞が関与する気管支喘息の新たな病態の解明につながると考えられる。また将来、Tfh細胞の誘導を制御するようなTfh細胞をターゲットにした治療戦略が開発できる可能性も考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] IL-17A Attenuates IFN-λ Expression by Inducing Suppressor of Cytokine Signaling Expression in Airway Epithelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Niwa Mitsuru、Fujisawa Tomoyuki、Mori Kazutaka、Yamanaka Katsumasa、Yasui Hideki、Suzuki Yuzo、Karayama Masato、Hozumi Hironao、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suzuki Tetsuro、Maekawa Masato、Suda Takafumi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 8 ページ: 2392-2402
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differences in airway structural changes assessed by 3-dimensional computed tomography in asthma and asthma?chronic obstructive pulmonary disease overlap (2018)
  • 著者名/発表者名: Niwa Mitsuru、Fujisawa Tomoyuki、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Mori Kazutaka、Hashimoto Dai、Yasui Hideki、Suzuki Yuzo、Hozumi Hironao、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Annals of Allergy, Asthma & Immunology 巻: 121 号: 6 ページ: 704-710.e1
  • DOI: 10.1016/j.anai.2018.08.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Respiratory impedance is correlated with airway narrowing in asthma using three-dimensional computed tomography (2018)
  • 著者名/発表者名: Karayama M, Inui N, Mori K, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 巻: 48 号: 3 ページ: 278-287
  • DOI: 10.1111/cea.13083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prior exposure to inhaled allergen enhances anti-viral immunity and T cell priming by dendritic cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Lee DCP, Tay NQ, Thian M, Prabhu N, Furuhashi K, Kemeny DM.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 13 号: 1 ページ: e0190063-e0190063
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-13 regulates IL-17C expression by suppressing NF-κB-mediated transcriptional activation in airway epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka K, Fujisawa T, Kusagaya H, Mori K, Niwa M, Furuhashi K, Kono M, Hamada E, Suda T, Maekawa M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 号: 1 ページ: 1534-1540
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent impairment on spirometry in chronic eosinophilic pneumonia: a longitudinal observation study (Shizuoka-CEP study) (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Oyama Y, Hozumi H, Imokawa S, Toyoshima M, Yokomura K, Nakamura H, Kuroishi S, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Koshimizu N, Yamada T, Mori K, Masuda M, Shirai T, Hayakawa H, Sumikawa M, Johkoh T, Suda T
  • 雑誌名: Ann Allergy Asthma Immunol 巻: 119 号: 5 ページ: 422-428
  • DOI: 10.1016/j.anai.2017.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between fraction of exhaled nitric oxide and airway morphology assessed by three-dimensional CT analysis in asthma (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto K, Karayama M, Inui N, Mori K, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 10187-10187
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10504-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Utility of YKL-40 in Polymyositis/dermatomyositis-associated Interstitial Lung Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hozumi H, Fujisawa T, Enomoto N, Nakashima R, Enomoto Y, Suzuki Y, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Murakami A, Inui N, Nakamura Y, Mimori T, Suda T
  • 雑誌名: J Rheumatol 巻: 44 号: 9 ページ: 1394-1401
  • DOI: 10.3899/jrheum.170373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blomia tropicalis allergen 5 (Blo t 5) T-cell epitopes and their ability to suppress the allergic immune response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wong KH, Zhou Q, Prabhu N, Furuhashi K, Chua YL, Grotenbreg GM, Kemeny DM
  • 雑誌名: Immunology 巻: 152 号: 2 ページ: 344-355
  • DOI: 10.1111/imm.12772
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Priming with high and low respiratory allergen dose induces differential CD4+ T helper type 2 cells and IgE/IgG1 antibody responses in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi K, Chua YL, Wong KHS, Zhou Q, Lee DCP, Liong KH, Teo GH, Hutchinson PE, Kemeny DM.
  • 雑誌名: Immunology 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 227-238
  • DOI: 10.1111/imm.12726
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Respiratory impedance is correlated with morphological changes in the lungs on three-dimensional CT in patients with COPD. (2017)
  • 著者名/発表者名: Karayama M, Inui N, Mori K, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 41709-41709
  • DOI: 10.1038/srep41709
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical significance of soluble CD163 in polymyositis-related or dermatomyositis-related interstitial lung disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Y, Suzuki Y, Hozumi H, Mori K, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suzuki D, Ogawa N, Nakashima R, Mimori T, Iwashita T, Suda T
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 19 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1214-8
  • NAID: 120005973333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Soluble hemoglobin scavenger receptor CD163 (sCD163) predicts mortality of community-acquired pneumonia (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Enomoto Y, Yokomura K, Hozumi H, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T
  • 雑誌名: J Infect 巻: 73 号: 4 ページ: 375-377
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2016.07.004
  • 査読あり / 国際共著