イメージングMS可視化によるウレミックサルコペニアの機構解明と治療薬の探索

• 研究課題/領域番号: 16K09599
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 恵美子 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20466543)
• 研究分担者: 高橋 信行 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (40588456) ; 森 建文 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40375001)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: サルコペニア / 腸内細菌叢 / 腎不全 / 尿毒素 / 抗酸化応答 / インスリン抵抗性

研究成果の概要

慢性腎臓病(CKD)における筋消耗（サルコペニア）は死亡率を増大させる。しかし、CKDにおけるサルコペニアの病態は明らかではなく、予防や治療法が確立されていない。そのため、発症機序を明らかにし、予防・治療法を確立することが重要な課題となっている。本研究では、マウス筋芽細胞由来C2C12、アデニン誘発腎不全マウス、CKD患者を対象とし、尿毒素とサルコペニアとの関係、またサルコペニアの発症機序の解明を行った。本研究で得られた結果として、尿毒素の中でもインドキシル硫酸が筋細胞に毒性を強く示し、インドキシル硫酸濃度がCKD患者のサルコペニア発症に深く関与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CKDは高血圧や糖尿同の生活習慣病などを原因として慢性的に徐々に腎機能が低下する病態であり、国民病になっている。CKD患者では筋量が低下しやすく、寝たきりや死亡リスクも高める。しかし、CKD患者で筋力が低下する原因は明らかではなく、予防・治療法がないのが現状である。本研究では、尿毒素が筋細胞内の代謝変化を引き起こし、そのことがCKDにおける筋量低下の引き金になっていることを明らかにした。この結果は、CKD患者における筋量低下を抑制する新たな予防法や治療法の開発につながることが期待され、またCKD以外にも加齢、がん、炎症性疾患などほかの原因による筋萎縮の病態解明への寄与も期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Urinary angiotensinogen excretion level is associated with elevated blood pressure in the normotensive general population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato E, Wang AY, Satoh M, Nishikiori Y, Oba-Yabana I, Yoshida M, Sato H, Ito S, Hida W, Mori T
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: - 号: 6 ページ: 742-749
  • DOI: 10.1093/ajh/hpy020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the oral adsorbent AST-120 on organ-specific accumulation of uremic toxins: LC-MS/MS and MS imaging techniques (2018)
  • 著者名/発表者名: Emiko Sato, Daisuke Saigusa, Eikan Mishima, Taeko Uchida, Daisuke Miura, Tomomi Morikawa-Ichinose, Kiyomi Kisu, Akiyo Sekimoto, Ritsumi Saito, Yuji Oe, Yotaro Matsumoto, Yoshihisa Tomioka, Takefumi Mori, Nobuyuki Takahashi, Hirosi Sato, Takaaki Abe, Toshimitsu Niwa, and Sadayosi Ito
  • 雑誌名: Toxins 巻: 10 号: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.3390/toxins10010019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic alterations by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato E, Mori T, Mishima E, Suzuki A, Sugawara S, Kurasawa N, Saigusa D, Miura D, Morikawa-Ichinose T, Saito R, Oba-Yabana I, Oe Y, Kisu K, Naganuma E, Koizumi K, Mokudai T, Niwano Y, Kudo T, Suzuki C, Takahashi N, Sato H, Abe T, Niwa T, Ito S
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 36618-36618
  • DOI: 10.1038/srep36618
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 腎不全マウスの腸内細菌叢と腸内腐敗物の変化とAST-120による影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤恵美子、細見 晃司、三枝大輔、堰本晃代、國澤 純、丹羽 利充、佐藤博、高橋信行
  • 学会等名: 第43回日本医用マススペクトル学会
• [学会発表] 腎不全における全身臓器への尿毒素蓄積とAST-120による蓄積減少効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子、三枝 大輔、三島 英換、高橋 信行、佐藤 博、阿部 高明、丹羽 利充、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第2回日本Uremic Toxin研究会
• [学会発表] Metabolomics analysis of preeclampsia in mouse overproducing soluble fms-like tyrosine kinase 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Emiko Sato
  • 学会等名: 5thCWRU-TOHOKU Joint Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Uremic toxins accumulate within all body tissues in a renal failure condition (2018)
  • 著者名/発表者名: Emiko Sato, Daisuke Saigusa, Eikan Mishima, Nobuyuki Takahashi, Hiroshi Sato, Takaaki Abe, Toshimitsu Niwa, Sadayoshi Ito
  • 学会等名: ISN FRONTIERS MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] 尿毒素による細胞内代謝変化は慢性腎臓病においてサルコペニアを引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子、森 建文、三島 英換、鈴木 亜里沙、三枝 大輔、庭野 吉己、高橋 信行, 佐藤 博、丹羽 利充、阿部 高明、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第137回日本薬学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 代謝変化に基づく尿毒症性サルコペニアの発症機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子、森 建文、三島 英換、鈴木 亜里沙、佐藤 博、丹羽 利充、阿部 高明、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] LC-MS/MSとイメージングMSによる腎不全時における尿毒素臓器蓄積とAST-120による治療効果の評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子,三枝 大輔、三島 英換、三浦 大典、佐藤 博、丹羽 利充、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第42回日本医用マススペクトル学会年会
• [学会発表] 慢性腎臓病患者においてインドキシル硫酸による骨格筋内代謝変化がウレミックサルコペニアを誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子
  • 学会等名: 第42回日本医用マススペクトル学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋内への尿毒素蓄積によるサルコペニア発症機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子、森 建文、三島 英換、鈴木 亜里沙、三枝 大輔、庭野 吉己、高橋 信行, 佐藤 博、丹羽 利充、阿部 高明、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第7回腎不全研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-12
• [学会発表] CKDにおけるサルコペニアの発症機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子、森 建文、三島 英換、鈴木 亜里沙、高橋 信行, 佐藤 博、丹羽 利充、阿部 高明、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 筋細胞における尿毒素性酸化ストレスは代謝変化を引き起こしサルコペニアの原因となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子、森 建文、三島 英換、鈴木 亜里沙、高橋 信行, 佐藤 博、丹羽 利充、阿部 高明、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-30
• [図書] 腎不全におけるサルコペニア (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 腹膜透析とグアニジノ化合物 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子、森 建文
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 東京医学社