メタボリック症候群における脳腎連関メカニズム～AGEs-RAGE系の役割

• 研究課題/領域番号: 16K09637
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 深水 圭 久留米大学, 医学部, 教授 (80309781)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: AGEs / RAGE / AGEs-RAGE / 高血圧症 / aptamer / 糖尿病 / SGLT2 / Diabetic Nephropathy / 脳腎連関 / アプタマー / 母体環境 / メタボリック症候群 / 腎臓病

研究成果の概要

今回、脳腎連関におけるAGEs-RAGE系の関与について検討を行った。脳腎連関の一つの促進因子であるaldosterone (aldo)-mineralocorticoid receptor (MR) systemにターゲットを絞り、まずはメタボリック症候群の最も重要な因子であるMRに着目し検討を行った。その結果、MR活性化因子であるDOCAを投与することにより腎臓においてアルブミン尿の出現がみられ、それらは腎障害を伴っていた。RAGEノックアウトマウス、RAGE-aptamerはMRの発現を抑制し、腎組織修復をもたらした。今後はこの現象が脳傷害時にもみられるかの検討が必要と思われた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

わが国の現状の問題点として、慢性腎臓病患者の増大、とりわけ透析患者数の増大と、脳卒中罹患の増加がある。脳と腎臓はお互いに連携を取り合っている可能性が示唆されており、今回はAGEs-RAGE系に着目して研究を行った。AGEs-RAGE系の活性化に今回脳傷害にも重要な因子であるMRが関与していることが明らかとなり、AGEs-RAGE-MR系の遮断のために我々はRAGEノックアウトマウス、RAGE-aptamerを使用して検討を行った結果、RAGEを遮断することで腎傷害が著明に改善することを突き止めた。今後は創薬を念頭に脳傷害に対するRAGE-aptamerの効果を検討していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] 特集 動脈硬化とカルシウム～カルシウムパラドックスの謎に迫る～ Seminar CKD-MBDにおけるAGEs-RAGE系の役割ｖ (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa H, Nakayama Y, Ueda K, Fukami K
  • 雑誌名: CLINICAL CALCIUM 巻: 29 号: 2 ページ: 193-198
  • DOI: 10.20837/4201902193
  • ISSN: 0917-5857
  • 年月日: 2019-02-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of rage in inappropriate increase of smooth muscle cells from patients with pulmonary arterial hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sakaguchi M, Matsubara H, Akagi S, Sarashina T, Ejiri K, Akazawa K, Kondo M, Nakagawa K, Yoshida M, Miyoshi T, Ogo T, Oto T, Toyooka S, Higashimoto Y, Fukami K, Ito H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced glycation end products evoke inflammatory reactions in proximal tubular cells via autocrine production of dipeptidyl peptidase-4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaifu Kumiko、Ueda Seiji、Nakamura Nobutaka、Matsui Takanori、Yamada-Obara Nana、Ando Ryotaro、Kaida Yusuke、Nakata Masami、Matsukuma-Toyonaga Maki、Higashimoto Yuichiro、Fukami Kei、Suzuki Yusuke、Okuda Seiya、Yamagishi Sho-ichi
  • 雑誌名: Microvascular Research 巻: 120 ページ: 90-93
  • DOI: 10.1016/j.mvr.2018.07.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decline in estimated glomerular filtration rate is associated with risk of end-stage renal disease in type 2 diabetes with macroalbuminuria: an observational study from JDNCS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Furuichi K, Toyama T, Funamoto T, Kitajima S, Hara A, Ogawa D, Koya D, Ikeda K, Koshino Y, Kurokawa Y, Abe H, Mori K, Nakayama M, Konishi Y, Samejima K, Matsui M, Yamauchi H, Gohda T, Fukami K et al
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 22 号: 2 ページ: 377-387
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1467-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RAGE-aptamer Blocks the Development and Progression of Experimental Diabetic Nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsui, T., Higashimoto, Y., Nishino, Y., Nakamura, N., Fukami, K., Yamagishi, S.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 1 ページ: 1683-1695
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21176-5
  • NAID: 40021434304
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Asymmetric dimethylarginine contributes to the impaired response to erythropoietin in CKD-anemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoro M, Nakayama Y, Yamagishi SI, Ando R, Sugiyama M, Ito S, Yano J, Taguchi K, Kaida Y, Saigusa D, Kimoto M, Abe T, Ueda S, Fukami K
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 28 号: 9 ページ: 2670
  • DOI: 10.1681/asn.2016111184
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE-aptamer inhibits the growth and liver metastasis of melanoma in nude mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, N., Matsui, T., Ishibashi, Y., Sotokawauchi, A., Fukami, K., Higashimoto, Y., Yamagishi, S.
  • 雑誌名: Mol. Med. 巻: 23 号: 1 ページ: 295-306
  • DOI: 10.2119/molmed.2017.00099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-carnitine supplementation improves self-rating depression scale scores in uremic male patients undergoing hemodialysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Tashiro, Yusuke Kaida, Sho-ichi Yamagishi, Hideharu Tanaka, Miyuki Yokoro, Junko Yano, Kazuko Sakai, Yuka Kurokawa, Kensei Taguchi, Yosuke Nakayama, Takahiro Inokuchi, Kei Fukami
  • 雑誌名: Letters in Drug Design & Discovery 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Compared effects of calcium and sodium polystyrene sulfonate on mineral and bone metabolism and volume overload in pre-dialysis patients with hyperkalemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Nakayama, Kaoru Ueda, Sho-ichi Yamagishi, Miki Sugiyama, Chika Yoshida, Yuka Kurokawa, Nao Nakamura, Tomofumi Moriyama, Goh Kodama, Tomohisa Minezaki, Sakuya Ito, Akiko Nagata, Kensei Taguchi, Junko Yano, Yusuke Kaida, Kazutaka Shibatomi, Kei Fukami
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 35-44
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1412-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] AGEs-RAGE system as a promising therapeutic target for diabetic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami
  • 学会等名: ERA-EDTA 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Increased sodium chloride cotransporter expression in a rat remnant kidney model (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakuya Ito, Kensei Taguchi, Yosuke Nakayama, Yusuke Kaida, Eisei Sohara, Shinichi Uchida, Kei Fukami
  • 学会等名: ERA-EDTA 2017
  • 国際学会
• [学会発表] DNA-aptamer raised against RAGE improves the development of lupus nephritis in MRL/lpr mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kensei Taguchi, Akito Maeshima, Sho-ichi Yamagishi, Yosuke Nakayama, Yusuke Kaida, Yuichiro Higashimoto, Yasuhiko Yamamoto , Craig Brooks, Kei Fukami
  • 学会等名: ASN 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 腎不全モデルラットにおけるNa-Cl共輸送体(NCC)発現の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佐久耶、田口顕正、安藤亮太郎、中山陽介、甲斐田裕介、蘇原映誠、内田信一、深水圭
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術集会