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アルツハイマー病態におけるBACE1発現異常及びシナプス変性の分子機序

研究課題

研究課題/領域番号 16K09688
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター

研究代表者

荒木 亘  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 研究員 (60311429)

研究協力者 ラクシュマナ マデパリ  Torrey Pines Institute for Molecular Studies, Associate Member
亀谷 富由樹  東京都医学総合研究所, 研究員
玉岡 晃  筑波大学, 人間総合科学研究科, 教授
谷口 香織  国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 流動研究員
山本 詞子  国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 研究生
荒井 卓也  国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 科研費研究助手
楊 金緯  (株)常磐植物化学研究所
小西 吉裕  鳥取医療センター, 臨床研究部長
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードアミロイドβ / アルツハイマー病 / 認知症 / シナプス / オリゴマー / βセクレターゼ / アルツハイマー / βアミロイド
研究成果の概要

アミロイドβタンパク質(Aβ)の可溶性集合体であるAβオリゴマーよって引き起こされるシナプス異常のメカニズム、およびβセクレターゼを含むAβ産生システムの制御機構について検討した。Aβオリゴマーで処理したラット初代培養神経細胞において、複数の前シナプス、後シナプスタンパク質が異常局在すること、神経突起上でAβは特定の2種類の受容体と結合することを見出した。これらの知見は、アルツハイマー病のシナプス病態の実体解明に重要なものである。また、オートファジー・リソソーム系の促進がAβの産生プロセスに対して相反する2重の効果を与えることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アミロイドβタンパク質(Aβ)の可溶性集合体であるAβオリゴマーは、アルツハイマー病(AD)の病態の引金と考えられており、ADのシナプス変性に密接に関与している。Aβオリゴマーがシナプス変性を引き起こす分子機序は未解明であり、治療開発上、重要な課題である。本研究において、培養神経細胞モデルを用いた実験により、Aβオリゴマーが特定の受容体に結合することで、シナプスタンパク質の異常局在を含めたシナプスの攪乱を誘起することが示唆された。この知見は、ADのシナプス病態の実体解明に重要なものといえる。また、オートファジー・リソソーム系とAβの産生プロセスの関連性についても新知見を見出した。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件) 図書 (1件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] Torrey Pines Inst for Mol Studies(米国)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [国際共同研究] Torrey Pines Inst for Mol Studies(米国)

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Torrey Pines Inst for Mol Studies(米国)

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [雑誌論文] TFEB-mediated Enhancement of the Autophagy-lysosomal Pathway Dually Modulates the Process of Amyloid β-Protein Generation in Neurons.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto F, Taniguchi K, Mamada N, Tamaoka A, Kametani F, Lakshmana MK, Araki W.
    • 雑誌名

      Neuroscience. 2

      巻: 402 ページ: 11-22

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2019.01.010

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mitochondoria are devoid of amyloid beta-protein (Abeta)-producing secretases: Evidence for unlikely occurrence within mitochondria of Abeta generation from amyloid precursor protein.2017

    • 著者名/発表者名
      Naomi Mamada, Daisuke Tanokashira, Kazuhiro Ishii, Akira Tamaoka, Wataru Araki
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 486 号: 2 ページ: 321-328

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2017.03.035

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Reversibility of Aβ oligomer neurotoxicity2017

    • 著者名/発表者名
      Araki Wataru
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 8 号: 31 ページ: 50335-50336

    • DOI

      10.18632/oncotarget.19083

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The neurotoxicity of amyloid β-protein oligomers is reversible in a primary neuron model.2017

    • 著者名/発表者名
      Tanokashira D, Mamada N, Yamamoto F, Taniguchi K, Tamaoka A, Lakshmana MK, Araki W
    • 雑誌名

      Mol Brain

      巻: 10 号: 1 ページ: 4-4

    • DOI

      10.1186/s13041-016-0284-5

    • NAID

      120007135045

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Post-translational regulation of the β-secretase BACE12016

    • 著者名/発表者名
      Araki W
    • 雑誌名

      Brain Research Bulletin

      巻: 未定 ページ: 170-177

    • DOI

      10.1016/j.brainresbull.2016.04.009

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Enhancement of the autophagy-lysosomal pathway modulates the process of amyloid β-protein generation2018

    • 著者名/発表者名
      Araki W, Yamamoto F, Taniguchi K, Mamada N, Tamaoka A, Kametani F, Lakashmana MK
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Enhancement of the autophagy-lysosomal pathway modulates the process of beta-amyloid generation2018

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto F, Taniguchi K, Mamada N, Tamaoka A, Kametani F, Lakashmana MK, Araki W
    • 学会等名
      第59回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] オートファジー-リソソーム経路の促進のアミロイドβタンパク質産生過程への影響2017

    • 著者名/発表者名
      山本詞子,谷口香織,儘田直美,玉岡 晃,Madepalli K. Lakshmana,荒木 亘
    • 学会等名
      第36回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Soluble Aβ oligomers induce disorganization of synapses in primary cultured neurons.2017

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi K, Yamamoto F, Mamada N, Tamaoka A, Araki W
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] The reversibility of the neurotoxicity induced by amyloid β-protein oligomers.2017

    • 著者名/発表者名
      Araki W, Tanokashira D, Mamada N, Yamamoto F, Taniguchi K, Tamaoka A, Lakshmana MK
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎ブリックホール
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] The neurotoxicity of amyloid β-protein oligomers is reversible in nature.2016

    • 著者名/発表者名
      Araki W, Tanokashira D, Mamada N, Yamamoto F, Tamaoka A, Lakshmana MK
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Amyloid beta oligomers induce BACE1 augmentation in the neuritic compartment of neurons.2016

    • 著者名/発表者名
      Mamada N, Araki W, Tanokashira D, Kametani F, Tamaoka A
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸コンベンションセンター
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [図書] アルツハイマー病 発症メカニズムと新規診断法・創薬・治療開発2018

    • 著者名/発表者名
      荒木亘,荒木由美子
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      エヌ・ティー・エス
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 国立精神・神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第6部

    • URL

      https://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r6/index.html

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 国立精神・神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第6部 第1研究室

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r6/index-lab1.html

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [備考] 国立精神・神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第6部 第1研究室

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r6/index-lab1.html

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2022-02-21  

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