軸索内リボソーム機能障害による翻訳能低下に基づくALS/FTLD病態の統合的理解

• 研究課題/領域番号: 16K09690
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 長野 清一 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (40362727)
• 研究分担者: 永井 義隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (60335354)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: TDP-43 / 軸索輸送 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / リボソーム蛋白質 / 局所翻訳 / mRNA / リボソーム蛋白質mRNA

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）、前頭側頭葉変性症（FTLD）ではRNA結合蛋白質TDP-43の神経細胞内での異常沈着がみられ、病態との関連が示唆される。我々はTDP-43による神経軸索へのmRNAの輸送障害がALS/FTLDを発症すると考え、その標的としてリボソーム蛋白質（Rp）mRNAを同定した。Rp mRNA は軸索内でTDP-43と結合・共局在して輸送され、輸送されたRp mRNAは軸索内で局所翻訳されて内在性リボソームにアセンブリされることが示唆された。TDP-43が発現低下した軸索ではリボソームによる局所翻訳能が低下し軸索伸長障害がみられたが、Rpの発現上昇によりこの障害が是正された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

筋萎縮性側索硬化症（ALS）、前頭側頭葉変性症（FTLD）は根本的治療法のない重篤な神経変性疾患であり、一刻も早い効果的治療法の開発が切望されている。ALS/FTLDではRNA結合蛋白質TDP-43の神経細胞での局在異常が知られているが、我々は独自に開発した神経細胞区画培養法を用いて神経軸索を選択的に解析する手法を確立し、それによりTDP-43による軸索輸送標的としてリボソーム蛋白質（Rp）mRNAを同定した。Rp mRNAの発現を増加させる薬剤により、ALS/FTLDの新たな治療法が開発されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristic Features of FUS Inclusions in Spinal Motor Neurons of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Ishigaki S, Iguchi Y, Kawai K, Fujioka Y, Yokoi S, Abdelhamid RF, Nagano S, Mochizuki H, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 79 号: 4 ページ: 370-377
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structurally Distinct α‐Synuclein Fibrils Induce Robust Parkinsonian Pathology (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Hideki、Nakatani Rie、Ikenaka Kensuke、Aguirre Cesar、Choong Chi‐Jing、Tsuda Hiroshi、Nagano Seiichi、Koike Masato、Ikeuchi Takeshi、Hasegawa Masato、Papa Stella M.、Nagai Yoshitaka、Mochizuki Hideki、Baba Kousuke
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 35 号: 2 ページ: 256-267
  • DOI: 10.1002/mds.27887
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A clinicopathological study of ALS with L126S mutation in the SOD1 gene presenting with isolated inferior olivary hypertrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideshima Makoto、Beck Goichi、Yamadera Misaki、Motoyama Yuichi、Ikenaka Kensuke、Kakuda Keita、Tsuda Hiroshi、Nagano Seiichi、Fujimura Harutoshi、Morii Eiichi、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: Epub 号: 2 ページ: 191-195
  • DOI: 10.1111/neup.12620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of CRAG, a splicing variant of centaurin-γ3/AGAP3, in ELK1-dependent SRF activation at PML bodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Takeda K, Shiiba I, Higashi M, Fukuda T, Tokuyama T, Matsushita N, Nagano S, Araki T, Kaneko M, Shioi G, Inatome R, Yanagi S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 20107-20107
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56559-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered immunoreactivity of ErbB4, a causative gene product for ALS19, in the spinal cord of patients with sporadic ALS (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yuji、Uchino Akiko、Shioya Ayako、Sano Terunori、Matsumoto Chihiro、Numata‐Uematsu Yurika、Nagano Seiichi、Araki Toshiyuki、Murayama Shigeo、Saito Yuko
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 号: 4 ページ: 268-278
  • DOI: 10.1111/neup.12558
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症とRNA代謝異常． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，望月秀樹．
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4964 ページ: 48-48
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症に対する肝細胞増殖因子を用いた治験． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，割田 仁，望月秀樹，青木正志．
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 36 ページ: 462-464
  • NAID: 130007834999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of collapsin response mediator protein-2 phosphorylation ameliorates motor phenotype of ALS model mice expressing SOD1G93A. (2019)
  • 著者名/発表者名: 3. Numata-Uematsu Y, Wakatsuki S, Nagano S, Shibata M, Sakai K, Ichinohe N, Mikoshiba K, Ohshima T, Yamashita N, Goshima Y, Araki T.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 139 ページ: 63-68
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasonication-based rapid amplification of α-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid. (2019)
  • 著者名/発表者名: 2. Kakuda K, Ikenaka K, Araki K, So M, Aguirre C, Kajiyama Y, Konaka K, Noi K, Baba K, Tsuda H, Nagano S, Ohmichi T, Nagai Y, Tokuda T, El-Agnaf O, Ogi H, Goto Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 6001-6001
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42399-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症とRNA代謝異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長野清一、望月秀樹
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: in press
• [雑誌論文] 大脳皮質基底核変性症―歴史と概要． (2017)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，望月秀樹．
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 35 ページ: 302-303
• [雑誌論文] Transgenic monkey model of the polyglutamine diseases recapitulating progressive neurological symptoms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomioka I, Ishibashi H, Minakawa EN, Motohashi HH, Takayama O, Saito Y, Popiel HA, Puentes S, Owari K, Nakatani T, Nogami N, Yamamoto K, Noguchi S, Yonekawa T, Tanaka Y, Fujita N, Suzuki H, Kikuchi H, Aizawa S, Nagano S, Yamada D, Nishino I, Ichinohe N, Wada K, Kohsaka S, Nagai Y, Seki K.
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 4 号: 2 ページ: 0250-56
  • DOI: 10.1523/eneuro.0250-16.2017
  • NAID: 120007100051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TDP-43 controls ribosomal RNA maturation by regulating the function of ribosomal proteins. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Jinno J, Mochizuki H, Araki T.
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 鉄と神経変性疾患―筋萎縮性側索硬化症（ALS）を中心に―． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野清一．
  • 学会等名: 第43回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] TDP-43により軸索輸送される標的mRNAの探索． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野清一．
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] リボソームの機能促進による筋萎縮性側索硬化症の新規治療戦略. (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野清一、望月秀樹．
  • 学会等名: 大阪大学先導的学際研究機構シンポジウム「未来医療を推進する革新的技術のフロンティア」
• [学会発表] Identification of target mRNA transported to axons by TDP-43. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Ueyama M, Nagai Y, Mochizuki H, Araki T.
  • 学会等名: 第15回成体脳ニューロン新生懇談会
• [学会発表] Regulation of TDP-43-mediated neurotoxicity by ribosome-related factors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Mochizuki H, Araki T.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Gene therapy for ALS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagano S.
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of target mRNA transported to axons by TDP-43. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Ueyama M, Nagai Y, Mochizuki H, Araki T.
  • 学会等名: 143rd Annual Meeting of the American Neurological Association
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of TDP-43-mediated neurotoxicity by ribosome-related factors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Mochizuki H, Araki T.
  • 学会等名: 5th RNA Metabolism in Neurological Disease Conference
  • 国際学会
• [学会発表] ALSにおけるHGF治験． (2018)
  • 著者名/発表者名: 長野清一、割田 仁、望月秀樹、青木正志．
  • 学会等名: 第36回日本神経治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of target mRNA transported to axons by TDP-43 (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Nagano, M. Ueyama, Y. Nagai, H. Mochizuki, T. Araki
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] リボソーム関連因子によるTDP-43神経毒性の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長野清一、望月秀樹、荒木敏之
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態解明と治療薬開発に向けて-Review メタルバイオの視点から－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 長野清一
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2017
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of target mRNA transported to axons by TDP-43 (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Nagano, M. Ueyama, Y. Nagai, H. Mochizuki, T. Araki
  • 学会等名: 28th International Symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] Neurotoxicity of TDP-43 is linked to axonal dysfunction of ribosomal proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Ueyama M, Wada K, Nagai Y, Araki T.
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] TDP-43によるリボソーム蛋白質mRNAの神経軸索への輸送 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，荒木敏之．
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of target mRNA transported to axons by TDP-43 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Ueyama M, Wada K, Nagai Y, Araki T.
  • 学会等名: 11th Brain Research Conference
  • 発表場所: Paradise Point, San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] Neuronal toxicity of TDP-43 is associated with the dysfunction of ribosomal proteins in axons (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Ueyama M, Wada K, Nagai Y, Saito Y, Araki T.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2016-05-18
• [図書] 今日の治療指針 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，望月秀樹．
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260039390
• [図書] 神経変性疾患ハンドブック (2018)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，望月秀樹．
  • 総ページ数: 406
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524256174
• [図書] Annual Review 神経 2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長野清一、望月秀樹
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Update on amyotrophic lateral sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Araki T.
  • 総ページ数: 278
  • 出版者: InTech Publisher
• [図書] 実験医学別冊「マウス表現型解析スタンダード」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長野清一，金井雅裕，永井義隆．
  • 総ページ数: 351
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/neurol/myweb6/Top.html
• [産業財産権] 筋萎縮性側索硬化症を含む神経疾患の予防剤及び／又は治療剤 (2018)
  • 発明者名: 望月秀樹、長野清一、佐々木勉、鐘其静、岡田尚巳、平井幸彦
  • 権利者名: 望月秀樹、長野清一、佐々木勉、鐘其静、岡田尚巳、平井幸彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-141692
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] TDP-43プロテイノパチー治療用組成物 (2016)
  • 発明者名: 長野清一、荒木敏之、上山盛夫、永井義隆
  • 権利者名: 長野清一、荒木敏之、上山盛夫、永井義隆
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-087320
  • 出願年月日: 2016-04-25