アディポネクチンの新たな作用機序およびイメージング手法による生理動態解明

• 研究課題/領域番号: 16K09801
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 前田 法一 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (30506308)
• 研究分担者: 西澤 均 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20379259) ; 喜多 俊文 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (10746572)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: アディポネクチン / T－カドヘリン / GPI-PLD / メタボリックシンドローム / 動脈硬化 / 糖尿病 / 肥満 / T-カドヘリン / 内分泌学

研究成果の概要

脂肪細胞から分泌されるアディポネクチンは、細胞膜上のT-カドヘリンを介して、動脈硬化の進展を抑制していることを明らかにした。また、アディポネクチンとT-カドヘリンが結合する分子機構を明らかにし、アディポネクチンは高い親和性でT-カドヘリンに結合することが分かった。
アディポネクチンの多彩な臓器保護作用を一元的に説明しうるメカニズムとして、アディポネクチンがT-カドヘリンを介してエクソソーム分泌を有意に上昇させることを明らかにした。
GPI-アンカー切断酵素であるGPI-PLDが、糖尿病状態で特に肝臓で上昇することを明らかにし、GPI-PLD阻害薬は新規糖尿病治療薬になりうる事を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アディポネクチンがT-カドヘリンを介して動脈硬化はじめ様々な臓器に対して保護作用を発揮する機序を本研究により明らかに出来たことで、新たな治療薬の開発に繋がる可能性が導かれた。
GPI-PLDは酵素であるため、その阻害薬の開発は比較的容易であり、本研究により新たな糖尿病治療展開が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] SBP Medical Discovery Institute(米国)
• [国際共同研究] SBP Medical Discovery Institute(米国)
• [雑誌論文] Impact of glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D on hepatic diacylglycerol accumulation, steatosis, and insulin resistance in diet-induced obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Fujishima Y, Maeda N, Tsugawa-Shimizu Y, Nakamura Y, Tanaka Y, Obata Y, Fukuda S, Nagao H, Kita S, Nishizawa H, Shimomura I
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 号: 2 ページ: E239-E250
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00319.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adiponectin promotes muscle regeneration through binding to T-cadherin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kita S, Nishizawa H, Fukuda S, Fujishima Y, Obata Y, Nagao H, Masuda S, Nakamura Y, Shimizu Y, Mineo R, Natsukawa T, Funahashi T, Ranscht B, Fukada SI, Maeda N, Shimomura I.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37115-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adiponectin/T-cadherin system enhances exosome biogenesis and decreases cellular ceramides by exosomal release. (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Kita S, Koyama Y, Fukuda S, Takeda H, Takahashi M, Fujishima Y, Nagao H, Masuda S, Tanaka Y, Nakamura Y, Nishizawa H, Funahashi T, Ranscht B, Izumi Y, Bamba T, Fukusaki E, Hanayama R, Shimada S, Maeda N, Shimomura I.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3(8) 号: 8 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.99680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adiponectin association with T-cadherin protects against neointima proliferation and atherosclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujishima Y, Maeda N, Matsuda K, Masuda S, Mori T, Fukuda S, Sekimoto R, Yamaoka M, Obata Y, Kita S, Nishizawa H, Funahashi T, Ranscht B, Shimomura I.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 31 号: 4 ページ: 1571-1583
  • DOI: 10.1096/fj.201601064r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The unique prodomain of T-cadherin plays a key role in adiponectin binding with the essential extracellular cadherin repeats 1 and 2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Kita S, Obata Y, Fujishima Y, Nagao H, Masuda S, Tanaka Y, Nishizawa H, Funahashi T, Takagi J, Maeda N, and Shimomura I.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 号: 19 ページ: 7840-7849
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.780734
  • 査読あり
• [学会発表] T-カドヘリンにおけるアディポネクチン結合ドメインの同定およびT-カドヘリンプロドメインの重要性について (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田士郎、喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] アディポネクチン結合蛋白T-カドヘリンのメタロプロテアーゼADAM12による切断制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 喜多俊文、中村勇斗、福田士郎、小幡佳也、嶺尾良平、清水有理、田中紀實、長尾博文、増田重樹、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] アディポネクチン/TカドヘリンシステムとERストレスの関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶺尾良平、喜多俊文、中村勇斗、福田士郎、小幡佳也、田中紀實、長尾博文、増田重樹、清水有理、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 慢性心不全モデルにおけるアディポネクチン/T-カドヘリンシステム (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村勇斗、喜多俊文、嶺尾良平、福田士郎、小幡佳也、田中紀實、長尾博文、増田重樹、清水有理、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] GPIアンカー特異的切断酵素；GPI-PLDは、肝ジアシルグリセロール蓄積と耐糖能異常に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤島裕也、増田重樹、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 内臓脂肪蓄積２型糖尿病患者の骨格筋指標と心血管疾患リスクとの関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西澤 均、村井 潤、大塚章人、酒井保奈、鈴木正英、横田真二、完山昌隆、福田士郎、市原紀久男、前田法一、中村 正、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 内臓脂肪蓄積2型糖尿病患者における筋質の関連因子に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村井 潤、西澤 均、大塚章人、酒井保奈、鈴木正英、横田真二、福田士郎、市原紀久雄、前田法一、中村 正、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 骨格筋再生におけるアディポネクチン・T-カドヘリンの役割についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中紀實、喜多俊文、深田宗一朗、西澤 均、中村勇斗、清水有理、嶺尾良平、増田重樹、小幡佳也、長尾博文、福田士郎、藤島裕也、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] シンポジウム「Adipobiology研究の最前線」アディポネクチンのT-カドヘリンを介した新たな臓器保護作用メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 小幡佳也、福田士郎、喜多俊文、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肝臓におけるGPIアンカー切断酵素GPI-PLDの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田重樹、藤島裕也、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] シンポジウム「State-of-Art Cardio Metabolic Syndrome」Exosome biogenesis mediated vascular protection by adiponectin/ T-cadherin system (2018)
  • 著者名/発表者名: 喜多俊文、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] T-カドヘリンに特有のプロドメインはアディポネクチンとの結合において重要な役割を持つ (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田士郎、喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] アディポネクチンはT-カドヘリンを介してエクソソーム合成を促進し、血中エクソソーム量を正に制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡佳也、喜多俊文、藤島裕也、福田士郎、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] GPIアンカー切断酵素GPI-PLDの機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田重樹、藤島裕也、福田士郎、田中紀實、小幡佳也、長尾博文、山岡正弥、喜多俊文、西澤 均、前田法一、船橋 徹、下村 伊一郎
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] アディポネクチン/T-カドヘリンシステムは、エクソソーム合成促進を介して細胞内セラミド含量を低下させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡佳也、喜多俊文、藤島裕也、福田士郎、 長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、前田法一、下村 伊一郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] GPIアンカー切断酵素GPI-PLDが、糖・脂質代謝に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤島裕也、増田重樹、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] アディポネクチン結合蛋白T-カドヘリンのメタロプロテアーゼADAM12による切断制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、福田士郎、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] アディポネクチンがT-カドヘリンに結合する部位と、その増加作用に関する考察 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福田士郎、喜多俊文、増田重樹、小幡佳也、田中紀實、長尾博文、藤島裕也、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] テストステロン欠乏下での骨格筋T-カドヘリンの遺伝子発現、アディポネクチン集積の制御に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中紀實、喜多俊文、西澤 均、福田士郎、長尾博文、小幡佳也、増田重樹、藤島裕也、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ランチョンセミナー2「アディポネクチン ～発見から20年を超えて～」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田法一
  • 学会等名: 第22回アディポサイエンス・シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] アディポネクチン/T-カドヘリンによるエクソソーム産生促進とその病態生理学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡佳也
  • 学会等名: 第22回アディポサイエンス・シンポジウム
• [学会発表] アディポネクチンのT-カドヘリンを介したエクソソーム調節機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡佳也、喜多俊文、藤島裕也、福田士郎、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] GPIアンカー切断酵素GPI-PLDが糖代謝・脂質代謝に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田重樹、藤島裕也、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 骨格筋再生におけるアディポネクチン・T-カドヘリンの役割についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中紀實、喜多俊文、西澤 均、清水有理、嶺尾良平、増田重樹、小幡佳也、長尾博文、福田士郎、藤島裕也、前田法一、船橋 徹、下村伊一郎
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] T-カドヘリンにおけるアディポネクチン結合部位、およびプロドメインの重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福田士郎、喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] シンポジウム「メタボリックシンドロームと心血管病～新たな分子病態基盤と治療ターゲットの探索～」心血管系におけるアディポネクチン/T-cadherinの生理病態学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤島裕也、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] Significance of adiponectin accumulation in vasculature (2016)
  • 著者名/発表者名: Norikazu Maeda、Iichiro Shimomura
  • 学会等名: 11th IDF-WPR Congress 2016 & 8th AASD Scientific Meeting Joint Symposium of Asia-Pacific Diabetes and Obesity Study Group
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2016-10-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シンポジウム「イムノメタボリズムにおけるS100A8の位置付け」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前田法一、堰本亮平、福田士郎、船橋 徹、石井 優、下村伊一郎
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 急性心筋梗塞における血中アディポネクチン値の経時的推移と梗塞サイズに及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前田法一、夏川知輝、福田士郎、山岡正弥、藤島裕也、長尾博文、佐藤芙美、西澤 均、澤野宏隆、林 靖之、甲斐達朗、船橋 徹、下村伊一郎
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-10-08
• [学会発表] T-cadherinを介したアディポネクチンの組織集積と、その血管保護作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤島裕也、増田重樹、山岡正弥、喜多俊文、西澤 均、前田法一、船橋 徹、下村伊一郎
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] アディポネクチン結合タンパクT-cadherin切断酵素GPI-PLDの発現調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増田重樹、藤島裕也、松田圭介、福田士郎、小幡佳也、長尾博文、田中紀實、山岡正弥、喜多俊文、西澤 均、前田法一、船橋 徹、下村伊一郎
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] シンポジウム「肥満合併糖尿病の臓器障害とアディポネクチン/T-カドヘリン保護機構」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-05-21
  • 招待講演
• [図書] 糖尿病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前田法一、下村伊一郎
  • 出版者: 株式会社杏林舎
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科内分泌・代謝内科学第三研究室ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/endmet/www/home/labo3.html