多発性骨髄腫における分子標的薬の効果を予測する血液中バイオマーカーの同定

• 研究課題/領域番号: 16K09855
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 飯田 真介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (50295614)
• 研究分担者: 桶本 和男 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 助教 (50415486) ; 前川 京子 同志社女子大学, 薬学部, 教授 (70270626)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 分子標的薬 / バイオマーカー / マイクロRNA / セルフリーDNA / 脂質 / 血液 / 病態進展 / 血液中バイオマーカー / cell free DNA / 脂質メタボロミクス / ボルテゾミブ / 臨床効果 / 末梢神経障害 / リキッドバイオプシー / microRNA / 脂質メタボローム / 効果予測 / miRNA / 脂質メタボローム解析 / エキソソーム / 遊離核酸 / 医療 / トランスレーショナルリサーチ / 骨髄腫

研究成果の概要

多発性骨髄腫患者の病態や進展、および分子標的薬の感受性を事前に予測する血液中バイオマーカーを探索した。患者末梢血中の遊離核酸や脂質代謝物を網羅的に測定し、臨床情報との関連について解析した。プロテアソーム阻害剤のボルテゾミブ感受性を予測する血清マイクロRNAを複数同定した。末梢血cell free DNAを用いた同一患者の経時的な解析によって、骨髄腫の病勢増悪に関与する変異遺伝子群を同定した。血清中リピドミクス解析によって、ボルテゾミブとデキサメタゾン併用療法の臨床効果と末梢神経障害の発症を予測する脂質バイオマーカー候補分子を同定した。今後、これらの因子を多数例での解析で検証する必要がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、採取が簡便で臨床応用しやすい血液サンプルから診断マーカーとして血清中の遊離核酸と脂質代謝物を検討した点が特色である。これまでの造血器腫瘍、特に多発性骨髄腫領域では、その測定系や評価法は十分に確立されていない。本研究により、リキッドバイオプシーの臨床応用に向けた新たな基盤を形成できたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Serum lipidomics for exploring biomarkers of bortezomib therapy in patients with multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa K, Ri M, Nakajima M, Sekine A, Ueda R, Tohkin M, Miyata N, Saito Y, Iida S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 号: 10 ページ: 3267-3274
  • DOI: 10.1111/cas.14178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma cell myeloma positive for t(14;20) with relapse in the central nervous system (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase Takayuki、Inagaki Atsushi、Masaki Ayako、Fujii Keiichiro、Narita Tomoko、Ri Masaki、Hanamura Ichiro、Iida Shinsuke、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 59 号: 3 ページ: 135-139
  • DOI: 10.3960/jslrt.19011
  • NAID: 130007720089
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemistry for identification ofCCND1,NSD2, andMAFgene rearrangements in plasma cell myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase Takayuki、Ri Masaki、Narita Tomoko、Fujii Keiichiro、Masaki Ayako、Iida Shinsuke、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 8 ページ: 2600-2606
  • DOI: 10.1111/cas.14109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low expression of neural adhesion molecule, CD56, is associated with poor efficacy of bortezomib plus dexamethasone therapy in multiple myeloma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Ri M, Kinoshita S, Narita T, Totani H, Ashour R, Ito A, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Iida S
  • 雑誌名: PLos One 巻: 13 号: 5 ページ: e0196780-e0196780
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potent anti-tumor activity of a syringolin analog in multiple myeloma: a dual inhibitor of proteasome activity targeting β2 and β5 subunits (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Takashi、Ri Masaki、Kanamori Takashi、Aoki Sho、Ashour Reham、Kinoshita Shiori、Narita Tomoko、Totani Haruhito、Masaki Ayako、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Ishida Takashi、Komatsu Hirokazu、Kitahata Shun、Chiba Takuya、Ichikawa Satoshi、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 11 ページ: 9975-9991
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1.Lipidomic profiling of plasma samples in patients with newly diagnosed multiple myeloma; a biomarker study for predicting the response and toxicity of Melphalan, Prednisolone, and Bortezomib (MPB) regimen: an ancillary study of JCOG1105 (JCOG1105A1) (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ri, Shinsuke Iida, Dai Maruyama, Kosuke Saito, Yoshiro Saito, Satoshi Osaga, Masahiro Tohkin, Naoki Miyata, Noriko Fukuhara, Kana Miyazaki, Norifumi Tsukamoto, Hideki Tsujimura, Makoto Yoshimitsu, Kenichi Miyamoto, Kunihiro Tsukasaki, and Hirokazu Nagai
  • 学会等名: 61st. Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive genetic analysis of multiple myeloma in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanamori T, Sanada M, Ri M, Ueno H, Nishijima D, Yasuda T, Aoki S, Asano A, Tachita T, Kinoshita S, Narita T, Ito A, Kusumoto S, Masuda Y, Kobayashi N, Shiozawa Y, Yoshida K, Nakagawa M, Nannya Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Komatsu H, Miyano S, Handa H, Ogawa S, Iida S
  • 学会等名: 24th. Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of expression levels, mutations, and methylation status of CRBN-related genes pre- and post-lenalidomide treatment in multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachita T, Kinoshita S, Ri M, Aoki S, Asano A, Kanamori T, Totani H, Asao Y, Narita T, Ito A, Kusumoto S, Komatsu H, Iida S
  • 学会等名: 24th. Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Serum lipid metabolomics can predict the efficacy of bortezomib treatment and peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ri, Keiko Maekawa, Miki Nakajima, Akihiro Sekine, Ryuzo Ueda, Masahiro Tohkin, Naoki Miyata, Yoshiro Saito and Shinsuke Iida
  • 学会等名: 23rd. Annual Congress of European Hematology Association
• [学会発表] Identification of circulating serum microRNAs as novel biomarkers predicting disease progression and sensitivity to bortezomib treatment in multiple myeloma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narita T, Ri M, Kinoshita S, Yoshida T, Totani H, Ashour R, Masaki A, Ito A, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Osabe M, Tohkin M, Iida S
  • 学会等名: 58th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, (USA)
  • 国際学会