高い移植片対白血病効果を発現するヒト白血球抗原半合致移植の研究

• 研究課題/領域番号: 16K09882
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 小川 啓恭 兵庫医科大学, 医学部, 名誉教授 (80194447)
• 研究分担者: 岡田 昌也 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00309452) ; 海田 勝仁 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00441254) ; 井上 貴之 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (20441256)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HLA半合致移植 / 移植片対白血病効果 / 移植片対宿主病 / 白血病 / サイトカイン / GVHD / GVL / GVL効果 / MHC半合致移植 / 造血幹細胞移植学

研究成果の概要

MHC半合致移植のマウスモデルを用いて、ステロイドを併用したHLA半合致移植が、高いGVL効果をもたらす機序を研究した。デキサメサゾン(Dex)の予防投与は、GVL効果に影響を与えることなく、GVHDを抑制した。ドナーT細胞は、2次リンパ節で抗原刺激を受けて増殖したが、Dexにより完全に抑制された。一方、GVLの場である骨髄では、ドナーT細胞はホメオスタティック増殖により増殖したが、Dexの影響を全く受けなかった。さらに、骨髄で増殖するドナーT細胞は、白血病に対するCTL活性を示した。このように、骨髄とリンパ節でのT細胞の増殖様式の相違が、GVHを伴わないGVL効果をもたらすことが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HLA半合致移植で高いGVL効果が得られる機序を明らかにすることによって、非寛解期症例にも有効な新しい移植療法の実現が期待され、現在、救命できていない50-60%の治療抵抗性の患者の救命に貢献できるものと考える。HLA半合致移植のGVHDを制御できるということが、現時点で、世界的な造血幹細胞移植の到達地点であるが、本研究では、その先を行き、HLA半合致移植片のアロ免疫の強さに注目し、それを逆手にとり、治療抵抗性血液腫瘍を治そうという新しい発想の研究である。よって、細胞療法の分野で、HLA適合移植からHLA不適合移植への大きなパラダイムシフトをもたらす可能性があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Low incidence of HHV‐6 reactivation in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with corticosteroid as graft‐vs‐host disease prophylaxis compared with cord blood transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Hiroya、Ikegame Kazuhiro、Yoshihara Satoshi、Kaida Katsuji、Yoshihara Kyoko、Inoue Takayuki、Kato Ruri、Nakata Jun、Fujioka Tatsuya、Soma Toshihiro、Okada Masaya、Ogawa Hiroyasu
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: - 号: 3
  • DOI: 10.1111/tid.13073
  • 査読あり
• [雑誌論文] High probability of follow-up termination among AYA survivors after allogeneic hematopoietic cell transplantation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamura K, Yamashita T, Atsuta Y, Ichinohe T, Kato K, Uchida N, Fukuda T, Ohashi K, Ogawa H, Eto T, Inoue M, Takahashi S, Mori T, Kanamori H, Yabe H, Hama A, Okamoto S, Inamoto Y.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 12 号: 3 ページ: 397-405
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018026039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of low-dose total body irradiation in HLA-mismatched reduced-intensity stem cell transplantation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara SI, Kanda J, Tatara R, Ogawa H, Fukuda T, Okumura H, Ohashi K, Iwato K, Ueda Y, Ishiyama K, Eto T, Matsuoka KI, Nakamae H, Onizuka M, Atsuta Y, Kanda Y.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1327-1336
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0434-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] A retrospective analysis of haplo-identical HLA-mismatch hematopoietic transplantation without posttransplantation cyclophosphamide for GVHD prophylaxis in patients with adult T-cell leukemia-lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu M, Utsunomiya A, Fuji S, Fujiwara H, Fukuda T, Ogawa H, Takatsuka Y, Ishitsuka K, Yokota A, Okumura H, Ishii K, Nishikawa A, Eto T, Yonezawa A, Miyashita K, Tsukada J, Tanaka J, Atsuta Y, Kato K.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1266-1274
  • DOI: 10.1038/s41409-018-0400-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of pretransplant leukemic blast% in bone marrow and peripheral blood on transplantation outcomes of patients with acute myeloid leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation in non-CR. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Ikegame K, Daimon T, Uchida N, Fukuda T, Kakihana K, Eto T, Ozawa Y, Kanamori H, Hidaka M, Iwato Y, Ichinohe T, Takanashi M, Atsuta Y, Kanda Y
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 53 号: 4 ページ: 478-482
  • DOI: 10.1038/s41409-017-0028-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective multicenter phase II study of intrabone marrow transplantation of unwashed cord blood using reduced-intensity conditioning. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Tasaka T, Ikegame K, Aotsuka N, Kobayashi T, Najima Y, Matsuhashi Y, Wada H, Tokunaga H, Masuda S, Utsu Y, Yoshihara S, Kaida K, Daimon T, Ogawa H.
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 100 ページ: 335-343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatigue, Muscle Oxygen Consumption and Blood Flow to the Skeletal Muscle After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morishita S, Wakasugi T, Kaida K, Itani Y, Ikegame K, Ogawa H, Domen K.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 1072 ページ: 293-298
  • DOI: 10.1007/978-3-319-91287-5_47
  • ISBN: 9783319912851, 9783319912875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemoglobin Dynamics in the Skeletal Muscle of Patients with Malignant Hematopoietic Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakasugi T, Morishita S, Kaida K, Itani Y, Kodama N, Ikegame K, Ogawa H, Domen K.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 1072 ページ: 287-291
  • DOI: 10.1007/978-3-319-91287-5_46
  • ISBN: 9783319912851, 9783319912875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of a low CD34 dose on allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto C, Ogawa H, Fukuda T, Igarashi A, Okumura H, Uchida N, Hidaka M, Nakamae H, Matsuoka K, Eto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Kanda Y.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 24 号: 4 ページ: 708-716
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.10.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia harboring t(7;11)(p15;p15). (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Doki N, Aoki J, Mori J, Machida S, Masuko M, Uchida N, Najima Y, Fukuda T, Kanamori H, Ogawa H, Ota S, Ogawa K, Takahashi S, Kasai M, Maeda A, Nagafuji K, Kawakita T, Ichinohe T, Atsuta Y.
  • 雑誌名: Hematologica 巻: 103(2) 号: 2 ページ: e69-e72
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.179804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired skeletal muscle oxygenation following allogeneic hematopoietic stemcell transplantation is associated with exercise capacity (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Wakasugi, Shinichiro Morishita, Katsuji Kaida, Yusuke Itani, Norihiko Kodama, Kazuhiro Ikegame Hiroyasu Ogawa, Kazuhisa Domen
  • 雑誌名: Supportive Care in Cancer 巻: 26 号: 7 ページ: 2149-2160
  • DOI: 10.1007/s00520-017-4036-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in Borg scale for resistance training and test of exercise tolerance in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morishita S, Wakasugi T, Tanaka T, Harada T, Kaida K, Ikegame K, Ogawa H, Domen K.
  • 雑誌名: Support Care Cancer. 巻: 26 号: 9 ページ: 3217-3223
  • DOI: 10.1007/s00520-018-4168-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of cytogenetic risk status on outcomes for patients with acute myeloid leukemia undergoing various types of allogeneic hematopoietic cell transplantation: an analysis of 7812 patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanada M, Mori J, Aoki J, Harada K, Mizuno S, Uchida N, Kurosawa S, Toya T, Kanamori H, Ozawa Y, Ogawa H, Henzan H, Iwato K, Sakura T, Ota S, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yano S.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 59 号: 3 ページ: 601-609
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1357173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of physical activity with physical function and health-related quality of life in patients having undergone allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Morishita S et al.
  • 雑誌名: Eur J Cancer Care (Engl) 巻: [Epub ahead of print] 号: 4 ページ: e12669-e12669
  • DOI: 10.1111/ecc.12669
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effective desensitization of donor-specific HLA antibodies using platelet transfusion bearing targeted HLA in a case of HLA-mismatched allogeneic stem cell transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Ogawa H, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 794-796
  • DOI: 10.1038/bmt.2017.10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spousal hematopoietic stem cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikegame K, Okada M et al.,
  • 雑誌名: International Jounal of Hematol. 巻: 105 号: 5 ページ: 645-657
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2168-y
  • 査読あり
• [学会発表] homeostatic proliferationを介して、steroid抵抗性に増殖する骨髄ドナーT細胞は、GVHとGVLの解離を起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 貴之、池亀 和博、玉置 広哉、小川 啓恭
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] AYA世代におけるHLA半合致移植―移植の成績と問題点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大杉夕子、海田 勝仁、池亀 和博、川口真理子、吉原 哲、福永 景子、吉原 亨子、井上 貴之、玉置 広哉、岡田 昌也、藤盛 好啓、小川 啓恭
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 当科における同種造血幹細胞移植後の2次性悪性腫瘍 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田 昌也、福永 景子、井上 貴之、海田 勝仁、吉原 亨子、吉原 哲、池亀 和博、玉置 広哉、大杉夕子、藤盛 好啓、小川 啓恭
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 日本人同種造血幹細胞移植患者における抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリンの血中動態とその変動要因の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松元 加奈、海田 勝仁、福永 景子、池亀 和博、小川 啓恭、森田 邦彦
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Effect of allegeneic stem cell transplantation for patients with minimally differentiated AML (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S, Aoki J, Mori J, Harada K, Sawa M, Uchida N, Ohashi K, Fukuda T, Koh S, Kanamori H, Ogawa H, Okumura H, Ichinohe T, Kanda Y, Tanaka J, Atsuta Y, Yanada M, Yano S
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Prognostic models after stem cell transplantation using deep learning and general additive model, (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikegame K, Kaida K, Fukunaga K, Inoue T, Osugi Y, Tamaki H, Okada M, Yoshihara S, Fujimori Y, Ogawa H, Tsujitani M
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Alloegeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with B-ALL with t(4; 11)(q21; q23) (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki J, Fujisawa S, Mizuta S, Ozawa Y, Ohashi K, Ota S, Ogawa H, Fukuda T, Uchida N, Tanaka J, Atsuta Y, Kako S,
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The efficacy of mesenchymal stem cells for the treatment od steroid-refractory acute GVHD (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Ikegame K, Kaida K, Inoue T, Yoshihara S, Yoshihara K, Osugi Y, Tamaki H, Okada M, Ogawa H, Fijimori Y
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A case of hemophagocytic syndrome with a Guilain-Barre syndrome-like symptom after delivery (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokugawa T, Sawada A, Okada M, Higasa S, Ikegame K, Ogawa H, Fujimori Y,
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Duration of remission with autologous hematopietic recovery after CBT in leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Osugi Y, Tamaki H, Okada M, Inoue T, Fukunaga K, Yoshihara K, Kaida K, Yoshihara S, Ikegame K, Fujimori Y, Ogawa H
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 非寛解白血病に対するハプロミニ移植におけるWT1測定の意義:単施設解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉置 広哉、池亀 和博、海田 勝仁、丸山 聡、眞弓あずさ、井上 貴之、寺本 昌弘、吉原 哲、岡田 昌也、小川 啓恭
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] アデノウイルス11型抗体による出血性膀胱炎の発症予測とシドフォビル予防投与の有用性に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福永 景子、池亀 和博、海田 勝仁、丸山 聡、寺本 昌弘、眞弓 あずさ、井上 貴之、岡田 昌也、玉置 広哉、小川 啓恭
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 血液腫瘍患者の下肢筋力には血清ヘモグロビン値と骨格筋における酸素抽出能が関与している (2018)
  • 著者名/発表者名: 若杉 樹史、森下 慎一郎、海田 勝仁、池亀 和博、田中 隆史、曽田 幸一郎、原田 鉄也、井谷 祐介、梅地 篤史、児玉 典彦、小川 啓 恭、道免 和久
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] HLA不適合骨髄非破壊的移植における低線量TBIの臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 慎一郎、諫田 淳也、多々良 礼音、小川 啓恭、福田 隆浩、奥村 廣和、大橋 一輝、岩戸 康浩、上田 恭典、内田 直之、鬼塚 真 仁、熱田 由子、神田 善伸
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 非寛解白血病に対するハプロミニ移植におけるWT1測定の意義：単施設解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉置 広哉、池亀 和博、海田 勝仁、丸山 聡、眞弓あずさ、井上 貴之、寺本 昌弘、吉原 哲、岡田 昌也、小川 啓恭
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 血液腫瘍患者の下肢筋力には血清ヘモグロビン値と骨格筋における酸素抽出能が関与している (2018)
  • 著者名/発表者名: 若杉 樹史、森下 慎一郎、海田 勝仁、池亀 和博、田中 隆史、曽田 幸一郎、原田 鉄也、井谷 祐介、梅地 篤史、児玉 典彦、小川 啓恭、道免 和久
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] HLA不適合骨髄非破壊的移植における低線量TBIの臨床的意義. (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 慎一郎、諫田 淳也、多々良 礼音、小川 啓恭、福田 隆浩、奥村 廣和、大橋 一輝、岩戸 康浩、上田 恭典、内田 直之、鬼塚 真仁、熱田 由子、神田 善伸
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] HLA半合致移植における抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン製剤の血中濃度モニタリングとGVHD重症度の関係性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸山 聡、小川啓恭ら
  • 学会等名: 第39回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 島根県民会館 島根県 松江
  • 年月日: 2017-03-02
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後に神経症状を呈し経過中に増悪した一例、トキソプラズマ症と中枢神経系EBV関連移植後リンパ増殖性疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 眞弓あずさ、小川啓恭ら
  • 学会等名: 第39回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: くにびきメッセ 島根県 松江
  • 年月日: 2017-03-02
• [学会発表] 急性GVHDによる重度肝機能障害に対し、造血幹細胞と同一ドナーから生体肝移植を施行した急性骨髄性白血病の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺本昌弘、小川啓恭ら
  • 学会等名: 第39回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: くにびきメッセ 島根県 松江
  • 年月日: 2017-03-02
• [学会発表] 急性白血病に対する減量前治療を用いた臍帯血移植におけるGVHD予防法の比較研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺倉精太郎、鍬塚 八千代、山崎 聡、和気 敦、諫田 淳也、稲本 賢弘、水田 秀一、山口 拓洋、内田 直之、香西 康司、青墳 信之、小川 啓恭、金森 平和、西脇 嘉一、宮腰 重三郎、鬼塚 真仁、天野 逸人、福田 隆浩、一戸 辰夫、熱田 由子
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会