抗リン脂質抗体症候群の流産モデルマウスの作成

• 研究課題/領域番号: 16K09885
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 奥 健志 北海道大学, 大学病院, 講師 (70544295)
• 研究協力者: 大村 一将
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 不育症 / 補体活性化 / C1q / 胎盤不全 / 抗リン脂質抗体症候群 / 抗C1q抗体 / 流産 / C5a / 補体 / 抗リン脂質抗体 / 習慣性流産 / 抗補体治療 / 流産モデルマウス / 妊娠合併症

研究成果の概要

抗リン脂質抗体症候群患者(APS)で確認される自己免疫性補体活性化が流産発症と関連するのみならず、不育症一般に関連することを示した。 補体C1qに対する自己抗体（aC1q)のうち、陰性荷電リン脂質結合C1qが表出するエピトープを標的とする病原性抗体は補体活性化を促す。 aC1qは、APSや原因不明の不育症患者で高率・高力価に発現し、陽性例で補体活性化を認めた。 妊娠マウスにモノクローナルaC1qを投与したモデルでは血清C3a値上昇、胎盤組織への補体関連蛋白沈着とこれらと相関して胎仔吸収率亢進、胎仔/胎盤重量低下 を認めた。これらはいずれも、抗C5a受容体抗体の投与で対照群と同程度に改善した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗Cq抗体は、不育症や習慣流産における新たな病原性自己抗体である可能性が示唆された。その存在は補体系の活性化を介して胎盤不全を惹起し流産に至ると考えられる。そのため、不育症や流産においてaC1qは新たな治療ターゲットや病態マーカーになる可能性がある。少子化が進む我が国において不育症や習慣流産は大きな問題であり、本研究によってリスク例の抽出や新たな病態理解による新規治療が行われる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenic roles of anti-C1q antibodies in recurrent pregnancy loss (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Kazumasa、Oku Kenji、Kitaori Tamao、Amengual Olga、Hisada Ryo、Kanda Masatoshi、Shimizu Yuka、Fujieda Yuichiro、Kato Masaru、Bohgaki Toshiyuki、Horita Tetsuya、Yasuda Shinsuke、Sugiura-Ogasawara Mayumi、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 203 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rheumatology practice in Japan: challenges and opportunities (2019)
  • 著者名/発表者名: Oku Kenji, Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Rheumatology International 巻: - 号: 9 ページ: 1499-1505
  • DOI: 10.1007/s00296-019-04281-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-line, Non-criterial Antiphospholipid Antibody Testing for the Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome in Clinical Practice: a Combination of Anti-beta2-glycoprotein I Domain I and Phosphatidylserine-dependent Antiprothrombin Antibodies (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Hiroyuki、Oku Kenji、Amengual Olga、Ohmura Kazumasa、Fujieda Yuichiro、Kato Masaru、Bohgaki Toshiyuki、Yasuda Shinsuke、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Arthritis Care and Research 巻: 70 号: 4 ページ: 627-634
  • DOI: 10.1002/acr.23310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential therapeutics for antiphospholipid antibody associated thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe N, Oku K, Amengual O, Fujieda Y, Kato M, Bohgaki T, Yasuda S, Mori R, Morishita E, Suzuki-Inoue K, Atsumi T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: Dec 17 号: 1 ページ: 1-21
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1558934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiphospholipid score is a novel risk factor for idiopathic osteonecrosis of the femoral head in patients with systemic lupus erythematosus (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisada Ryo、Kato Masaru、Ohnishi Naoki、Sugawara Eri、Fujieda Yuichiro、Oku Kenji、Bohgaki Toshiyuki、Amengual Olga、Yasuda Shinsuke、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 58 号: 4 ページ: 645-649
  • DOI: 10.1093/rheumatology/key365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic lupus erythematosus: nothing stale her infinite variety (2018)
  • 著者名/発表者名: Oku Kenji, Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28(5) ページ: 758-765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative pathway activation due to low level of complement factor H in primary antiphospholipid syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Oku K, Ogata Y, Ohmura K, Yoshida Y, Kitano E, Fujieda Y, Kato M, Bohgaki T, Amengual O, Yasuda S, Fujimura Y, Seya T, Atsumi T
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 164 ページ: 63-68
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2018.02.142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-inducible Mx1 protein is highly expressed in renal tissues from treatment-naiive lupus nephritis, but not in those under immunosuppressive treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasuda S, Kimura T, Nishio S, Kono M, Ohmura K, Shimamura S, Kono M, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Bohgaki T, Fukasawa Y, Tanaka S, Atsumi T
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1404711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the alternative classification criteria of systemic lupus erythematosus established by Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) (2017)
  • 著者名/発表者名: Oku Kenji、Atsumi Tatsuya、Akiyama Yuji、Amano Hirofumi、Azuma Naoto、Bohgaki Toshiyuki、Asanuma Yu Funakubo、Horita Tetsuya、Hosoya Tadashi、Ichinose Kunihiro、Kato Masaru、Katsumata Yasuhiro、Kawaguchi Yasushi、Kawakami Atsushi、Koga Tomohiro et al
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 9 号: 4 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1385154
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical feature and anti-phospholipid antibody profiles of pregnancy failure in young women with antiphospholipid antibody syndrome treated with conventional therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Mishima S, Goto M, Mitsui M, Tanigaki S, Oku K, Ozawa N, Inoue E, Atsumi T, Sago H, Murashima A
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1386845
  • 査読あり
• [雑誌論文] How to Identify High-Risk APS Patients: Clinical Utility and Predictive Values of Validated Scores (2017)
  • 著者名/発表者名: Oku Kenji、Amengual Olga、Yasuda Shinsuke、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Current Rheumatology Reports 巻: 19 号: 8 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1007/s11926-017-0674-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombotic risk stratification by platelet count in patients with antiphospholipid antibodies: a longitudinal study (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisada R.、Kato M.、Sugawara E.、Fujieda Y.、Oku K.、Bohgaki T.、Amengual O.、Yasuda S.、Atsumi T.
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Homeostasis 巻: 15 号: 9 ページ: 1782-1787
  • DOI: 10.1111/jth.13763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complement and thrombosis in the antiphospholipid syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Nakamura H, Kono M, Ohmura K, Kato M, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Amengual O, Atsumi T.
  • 雑誌名: Autoimmun Rev 巻: 15(10) 号: 10 ページ: 1001-1004
  • DOI: 10.1016/j.autrev.2016.07.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autoantibodies against a complement component 1 q subcomponent contribute to complement activation and recurrent thrombosis/pregnancy morbidity in anti-phospholipid syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Hisada R, Ohmura K, Nakagawa I, Watanabe T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 雑誌名: Rheumatology(Oxford) 巻: Epub ahead 号: 8 ページ: 1403-1411
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kew196
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 抗C1q抗体の習慣流産における関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥健志
  • 学会等名: 第55回補体学会
  • 招待講演
• [学会発表] Antiphospholipid antibodies: assays and their implications (2018)
  • 著者名/発表者名: Oku Kenji
  • 学会等名: The 10th Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 抗リン脂質抗体症候群の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥健志
  • 学会等名: 第40回日本血栓止血学会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗リン脂質抗体症候群における抗C1q抗体の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥健志
  • 学会等名: 第25回「自己抗体と自己免疫」シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Anti-C1q autoantibodies are associated with recurrent pregnancy loss of unknown etiology (2017)
  • 著者名/発表者名: 6.Ohmura K, Oku K, Kitaori T, Takahashi N, Naito S, Sugiura-Ogasawara M, Atsumi T, Ieko M
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-C1q Autoantibodies Contribute to the Pathogenesis of Recurrent Pregnancy Loss via Complement Activation (2017)
  • 著者名/発表者名: 10.大村一将、奥健志、北折珠央、Olga Amengual、河野通大、谷村瞬、中村浩之、菅原恵理、久田諒、嶋村抄苗、清水裕香、藤枝雄一郎、加藤将、坊垣暁之、保田晋助、杉浦真弓、渥美達也
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 抗リン脂質抗体症候群と補体活性化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥健志、大村一将、渥美達也
  • 学会等名: 第31回日本生殖免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 招待講演
• [図書] Antiphospholipid Antibodies (APLA): Types and Functions in Health and Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oku Kenji
  • 総ページ数: 132
  • 出版者: NOVA Science Publishers, Inc.
  • ISBN: 9781536139716