網羅的発現解析を応用した膠原病の疾患関連パスウェイおよびｌｎｃＲＮＡの探索

• 研究課題/領域番号: 16K09886
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 川崎 綾 筑波大学, 医学医療系, 助教 (30532816)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ANCA関連血管炎 / long non-coding RNA / 疾患感受性遺伝子 / non-coding RNA / SLE / 疾患感受性 / lncRNA / 発現解析 / 膠原病 / 多型

研究成果の概要

ANCA関連血管炎(AAV)や全身性エリテマトーデス(SLE)の発症には多数の遺伝要因が寄与するが、その大部分は未解明である。本研究では、新規のAAV、SLE疾患感受性遺伝子の同定を目的とし、特に遺伝子の発現を変化させうる一塩基バリアント(SNV)に着目して解析を行った。網羅的発現解析では、インターフェロンパスウェイやlong non-coding RNA (lncRNA)がAAV、SLEと関連することが見出された。さらにlncRNAの発現関連SNVの関連解析により、lncRNAであるATP6V0E2-AS1がAAVの疾患感受性に寄与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

難治性疾患であるANCA関連血管炎(AAV)は、罹患率の低さから他の膠原病と比較しても疾患発症に寄与する遺伝要因の解明は遅れている。本研究で見出されたlong non-coding RNAであるATP6V0E2-AS1は、AAVにおいて発現が減少しており、さらに転写調節領域に位置するバリアントがAAVの疾患感受性と関連することから、疾患発症や病態形成に寄与する可能性が高く、ATP6V0E2-AS1をターゲットとした治療薬の開発が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Association of ETS1 polymorphism with granulomatosis with polyangiitis and proteinase 3-anti-neutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis in a Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: A Kawasaki, K Yamashita, F Hirano, KE Sada, D Tsukui, Y Kondo, Y Kimura, K Asako, S Kobayashi, H Yamada, H Furukawa, K Nagasaka, T Sugihara, K Yamagata, T Sumida, S Tohma, H Kono, S Ozaki, S Matsuo, H Hashimoto, H Makino, Y Arimura, M Harigai, N Tsuchiya
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 1 ページ: 55-62
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0362-2
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Detection of Association of Long Noncoding RNA ATP6V0E2-AS1 Single Nucleotide Polymorphism with Susceptibility to Myeloperoxidase-ANCA Associated Vasculitis Based on Transcriptome Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Y Iwahashi, A Kawasaki, T Tsuchiura, KE Sada, F Hirano, D Tsukui, S Kobayashi, H Yamada, H Furukawa, K Nagasaka, T Sugihara, N Nishida, K Yamagata, T Sumida, S Tohma, S Ozaki, H Hashimoto, H Makino, Y Arimura, H Kono, M Harigai, N Tsuchiya
  • 学会等名: 2018 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] IFN signature遺伝子発現における顕微鏡的多発血管炎と全身性エリテマトーデスの相違 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川崎 綾、津久井 大輔、近藤 裕也、木村 佳貴、浅子 来美、古川 宏、河野 肇、住田 孝之、土屋 尚之
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2017-04-20
• [学会発表] Association of ETS1 Polymorphism in 3’ Untranslated Region with Granulomatosis with Polyangiitis and PR3-ANCA-Positive Vasculitis in a Japanese Population (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Kawasaki, Keita Yamashita, Fumio Hirano, Ken-ei Sada, Shigeto Kobayashi, Hidehiro Yamada, Hiroshi Furukawa, Kunihiro Yamagata, Takayuki Sumida, Nobuyuki Miyasaka, Shigeto Tohma, Shoichi Ozaki, Seiichi Matsuo, Hiroshi Hashimoto, Hirofumi Makino, Yoshihiro Arimura, Masayoshi Harigai, Naoyuki Tsuchiya
  • 学会等名: The 18th International Vasculitis & ANCA Workshop 2017
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • 年月日: 2017-03-27
  • 国際学会
• [学会発表] ETS1多型とANCA関連血管炎の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川崎 綾、山下 計太、平野 史生、佐田 憲映、津久井 大輔、近藤 裕也、木村 佳貴、浅子 来美、小林 茂人、山田 秀裕、古川 宏、長坂 憲治、杉原 毅彦、山縣 邦弘、住田 孝之、當間 重人、河野 肇、尾崎 承一、松尾 清一、橋本 博史、槇野 博史、有村 義宏、針谷 正祥、土屋 尚之
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] Association of ETS1 Polymorphism in 3’ Untranslated Region with Susceptibility to Granulomatosis with Polyangiitis and Proteinase 3-ANCA Positive Vasculitis in a Japanese Population. (2017)
  • 著者名/発表者名: A Kawasaki, K Yamashita, F Hirano, KE Sada, D Tsukui, Y Kondo, Y Kimura, K Asako, S Kobayashi, H Yamada, H Furukawa, K Nagasaka, T Sugihara, K Yamagata, T Sumida, S Tohma, H Kono, S Ozaki, S Matsuo, H Hashimoto, H Makino, Y Arimura, M Harigai, N Tsuchiya
  • 学会等名: 2017 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Interferon Signature Genes Are Differentially Expressed Between Microscopic Polyangiitis and Systemic Lupus Erythematosus Peripheral Blood Transcriptomes (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Kawasaki, Daisuke Tsukui, Yuya Kondo, Yoshitaka Kimura, Kurumi Asako, Hiroshi Furukawa, Hajime Kono, Takayuki Sumida, Naoyuki Tsuchiya
  • 学会等名: 2016 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center(Washington, DC, USA)
  • 年月日: 2016-11-14
  • 国際学会
• [備考] 筑波大学分子遺伝疫学研究室
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/
• [備考] 筑波大学医学医療系分子遺伝疫学研究室
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/