新規細胞系列 ILCs の関節リウマチ発症・進展における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09897
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 有信 洋二郎 九州大学, 大学病院, 講師 (90467928)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 自然リンパ球 / Th17サイトカイン / CCR6 / ILC3 / IL-17 / IL-22 / arthritis / IL-17A

研究成果の概要

自然リンパ球（ILC)は、慢性炎症の惹起や自己免疫疾患の発症において機能することが明らかになりつつある。しかし、関節リウマチの発症進展における役割は不明である。本研究において我々は、関節炎モデルマウスの関節において、CCR6+ILC3が増加しており、このCCR6+ILC3ではIL-17A及びIL-22の発現が亢進していることを見出した。ヒト関節リウマチ患者においては、滑液中のCCR6+ILC3の割合と疼痛関節、腫脹関節に正の相関を認めた。これらの結果から、CCR6+ILC3は、IL-17, IL-22の産生を介して、関節リウマチの発症進展に関与する可能性が考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、関節リウマチの治療成績は飛躍的に改善したが、未だ臨床的寛解に到達できず、関節破壊が進行する症例が少なからず存在する。この理由の一つに、未だ解明できていない病態があり、その制御が不十分な可能性がある。今回我々は、新規細胞系列であるILCに着目した。この細胞系列は、ヘルパーT細胞に非常に類似した機能を有している。本研究にて、関節炎発症においてCCR6+ILC3が関与している可能性が新たに示唆された。これにより、関節リウマチの病態の理解が進むだけでなく、関節リウマチの新たな治療戦略構築にも役立つと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Are the 2016 EULAR/ACR/PRONTO classification criteria for macrophage activation syndrome applicable to patients with adult-onset Still's disease? (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Inokuchi S, Maruyama A, Suematsu R, Sakai M, Sadanaga Y, Ono N, Arinobu Y, Koarada S
  • 雑誌名: Rheumatol Int. 巻: 39 号: 1 ページ: 97-104
  • DOI: 10.1007/s00296-018-4114-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD34-selected versus unmanipulated autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of severe systemic sclerosis: a post hoc analysis of a phase I/II clinical trial conducted in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayano M, Tsukamoto H, Mitoma H, Kimoto Y, Akahoshi M, Arinobu Y, Miyamoto T, Horiuchi T, Niiro H, Nagafuji K, Harada M, Akashi K
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 21 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1186/s13075-019-1823-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of tumor necrosis factor inhibitors and tocilizumab on the glycosylated hemoglobin levels in patients with rheumatoid arthritis; an observational study (2018)
  • 著者名/発表者名: (2)Otsuka Y, Kiyohara C, Kashiwado Y, Sawabe T, Nagano S, Kimoto Y, Ayano M, Mitoma H, Akahoshi M, Arinobu Y, Niiro H, Akashi K, Horiuchi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 4 ページ: e0196368-e0196368
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultrasonographic efficacy of biologic and targeted synthetic DMARDs therapy in RA from multicenter RA ultrasound prospective cohort in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino Ayako、Kawashiri Shin-ya、Koga Tomohiro、Iwamoto Naoki、Ichinose Kunihiro、Tamai Mami、Nakamura Hideki、Origuchi Tomoki、Ueki Yukitaka、Yoshitama Tamami、Eiraku Nobutaka、Matsuoka Naoki、Okada Akitomo、Fujikawa Keita、Hamada Hiroaki、Tsuru Tomomi、Nagano Shuji、Arinobu Yojiro、Hidaka Toshihiko、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Arthritis Care & Research 巻: 26 号: 12 ページ: 1719-1726
  • DOI: 10.1002/acr.23551
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of unipotent megakaryocyte progenitors in human hematopoiesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Miyawaki. Iwasaki, T. Jiromaru, H. Kusumoto, A. Yurino, T. Sugio, Y. Uehara, J. Odawara, S. Daitoku, Y. Kunisaki, Y. Mori, Y. Arinobu, H. Tsuzuki, Y. Kikushige, T. Iino, K. Kato, K. Takenaka, T. Miyamoto, T. Maeda, *K. Akashi
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 25 ページ: 3332-3343
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-741611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Notch1 expression is regulated at the post-transcriptional level by the 3′ untranslated region in hematopoietic stem cell development (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Shinichi、Iino Tadafumi、Ozawa Hidetoshi、Arinobu Yojiro、Chong Yong、Akashi Koichi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 号: 3 ページ: 311-319
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2358-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional interleukin-33 receptors are expressed in early progenitor stages of allergy-related granulocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki H, Arinobu Y, Miyawaki K, Takaki A, Ota SI, Ota Y, Mitoma H, Akahoshi M, Mori Y, Iwasaki H, Niiro H, Tsukamoto H, Akashi K.
  • 雑誌名: Immunology 巻: 150 ページ: 64-73
  • NAID: 40021132441
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] アレルギーに関連する骨髄球系前駆細胞は機能的なIL-33受容体を発現する (2017)
  • 著者名/発表者名: 有信 洋二郎、續 啓史、赤司 浩一
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 67 ページ: 269-274
• [雑誌論文] 肥満細胞・好塩基球・好酸球とリウマチ性疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有信 洋二郎
  • 雑誌名: 九州リウマチ 巻: 37 ページ: 1-5
• [雑誌論文] 好塩基球の分化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 有信 洋二郎
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 60 ページ: 820-824
• [雑誌論文] 関節単純X線とエコーの読み方 (2016)
  • 著者名/発表者名: 綾野 雅宏、有信 洋二郎
  • 雑誌名: 診断と治療 巻: 104 ページ: 1514-1519
• [学会発表] コラーゲン誘導性関節炎モデルマウスの末梢組織おける自然リンパ球の量的・機能的変化についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑原綾子、有信洋二郎、山田久方、大塚恭子、入野健佑、綾野雅宏、木本泰孝、三苫弘喜、赤星光輝、塚本浩、赤司浩一、堀内孝彦、新納宏昭
  • 学会等名: 第62回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 骨髄異形成症候群にみられる自己免疫疾患様症状の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有信洋二郎、柏戸佑介、宮脇恒太、中山剛志、綾野雅宏、木本泰孝、三苫弘喜、赤星光輝、宮本敏浩、赤司浩一、堀内孝彦、新納宏昭
  • 学会等名: 第62回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 脊椎関節炎の診断における画像評価の有用性についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大塚 恭子、桑原 綾子、入野 健佑、有信 洋二郎、綾野 雅宏、木本 泰孝、三苫 弘喜、赤星 光輝、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • 学会等名: 第55回 九州リウマチ学会
• [学会発表] コラーゲン誘導関節炎モデルマウスにおける自然リンパ球の分化と機能に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高木 綾子、有信 洋二郎、大塚 恭子、入野 健佑、押領司 大助、大田 友里、久本 仁美、綾野 雅宏、木本 泰孝、三苫 弘喜、赤星 光輝、塚本 浩、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス患者における脳梗塞病変の臨床的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 入野 健佑、有信 洋二郎、綾野 雅宏、吾郷 哲朗、芝原 友也、河野 正太郎、高木 綾子、澤部 琢哉、木本 泰孝、三苫 弘喜、赤星 光輝、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Functional and Quantitative Changes of CCR6+type3 Innate Lymphoid Cells in Murine Collagen-Induced Arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Takaki A, Arinobu Y, Irino K, Tsuzuki H, Ota Y, Oryoji D, Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Akahoshi M, Niiro H, Tsukamoto H, Horiuchi T, Akashi K
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2016 Annual meeting
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] コラーゲン誘導性関節炎モデルマウスにおける自然リンパ球の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高木 綾子、有信 洋二郎、入野 健佑、猪口 翔一朗、押領司 大助、大田 友里、久本 仁美、綾野 雅宏、木本 泰孝、三苫 弘喜、赤星 光輝、新納 宏昭、塚本 浩、赤司 浩一、堀内 孝彦
  • 学会等名: 第44回 日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-08