成人スティル病末梢血のエピゲノム異常の検討と病態解明

• 研究課題/領域番号: 16K09902
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 三村 俊英 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30260491)
• 研究協力者: 黒川 理樹 ; 野間 久史 ; 荒木 靖人 ; 黒澤 奈津子 ; 相崎 良美
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: エピジェネティクス / ヒストンメチル化 / エピジェティクス / 成人スティル病 / ヒストン修飾 / エピゲノム / 内科 / 免疫学 / 末梢血

研究成果の概要

１）flow cytometryを用いた末梢血ヒストン修飾変化の解析により、AOSD単球、好中球およびB細胞分画においてH3K4me3/H3K27me3に変化が見られた。さらに疾患活動性とこのヒストン修飾変化は相関していた。特に、単球分画のCD14++CD16-細胞群は血清IL-18と相関した。
２）上記の結果から単球分画に焦点を絞ってATAC-Seqを試みたが有意な結果は得られなかった。時間も考慮してtranscriptome 解析を行った。その結果は有望な遺伝子を含めて健常人に比して有意な遺伝子発現変化が存在することを認めた。現在その結果を基にChIp-Seqを行うべく準備を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

この研究においては、病気の原因の不明な成人発症スチル病（AOSD）の原因を解明するために、血液中の白血球のエピゲノム異常（遺伝子に変化を認めないけれどタンパク質の発現には変化が見られる制御機構）、特にヒストン修飾変化を各細胞亜群毎に解明する研究で、私達は単球という細胞群においてヒストンのメチル化異常を認めた。さらに、このメチル化異常の結果、どのような遺伝子の発現に変化が見られるのかを明らかにした。それを基に、この結果が蛋白の発現に影響するのか、そしてどのように病気の状態に関与するのか現在も研究を進めています。これが明らかになれば、新規治療法の開発に繋がる。

研究成果

• [雑誌論文] Urinary levels of the leukocyte surface molecule CD11b associate with glomerular inflammation in lupus nephritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa A, Tsuboi N, Yokoe Y, Katsuno T, Ikeuchi H, Kajiyama H, Endo N, Sawa Y, Suwa J, Sugiyama Y, Hachiya A, Mimura T, Hiromura K, Maruyama S.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 95(3) 号: 3 ページ: 680-692
  • DOI: 10.1016/j.kint.2018.10.025
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guideline for adult Still’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Mimura T, Kondo Y, et al.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol, in press 巻: 28 号: 5 ページ: 736
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1465633
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Altered gene expression profiles of histone lysine methyltransferases and demethylases in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki, Y., Aizaki, Y., Sato, K., Oda, H., Kurokawa, R., Mimura, T
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 36 ページ: 314-316
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Splicing variant ofWDFY4augments MDA5 signalling and the risk of clinically amyopathic dermatomyositis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kochi Yuta et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 77 号: 4 ページ: 602-611
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of synovial inflammation in rheumatic diseases using superb microvascular imaging: Comparison with conventional power Doppler imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokota K, Wada T, Akiyama Y, Mimura T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 28 号: 2 ページ: 327-333
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1337288
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The correlation of urinary podocytes and podocalyxin with histological features of lupus nephritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikuma D, Hiromura K, Kajiyama H, Suwa J, Ikeuchi H, Sakairi T, Kaneko Y, Maeshima A, Kurosawa H, Hirayama Y, Yokota K, Araki Y, Sato K, Asanuma YF, Akiyama Y, Hara M, Nojima Y, Mimura T
  • 雑誌名: Lupus 巻: 27 号: 3 ページ: 484-493
  • DOI: 10.1177/0961203317734918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase gene activation resulting from disordered epigenetic mechanisms in rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Mimura T
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18 号: 5 ページ: 905-905
  • DOI: 10.3390/ijms18050905
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The histone modification code in the pathogenesis of autoimmune diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Mimura T
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 2017 ページ: 2608605-2608605
  • DOI: 10.1155/2017/2608605
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histone Methylation and STAT-3 Differentially Regulate Interleukin-6-Induced Matrix Metalloproteinase Gene Activation in Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Tsuzuki Wada T, Aizaki Y, Sato K, Yokota K, Fujimoto K, Kim YT, Oda H, Kurokawa R, Mimura
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 68 号: 5 ページ: 1111-23
  • DOI: 10.1002/art.39563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel method predicting clinical response using only background clinical data in RA patients before treatment with infliximab (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi F, Honne K, Minota S, Okada M, Ogawa N, Mimura T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 26 号: 6 ページ: 813-816
  • DOI: 10.3109/14397595.2016.1168536
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mechanisms underlying chronic inflammation in rheumatoid arthritis from the perspective of the epigenetic landscape (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Mimura T
  • 雑誌名: Journal of Immunology Research 巻: 2016 ページ: 6290682-6290682
  • DOI: 10.1155/2016/6290682
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Retrospective Analysis of 30 Patients with Limited Cutaneous Systemic Sclerosis for 20 Years. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, Y., Yoshida, Y., Yokota, K., Araki, Y., Funakubo, Y., Sato, K., Mimura, T
  • 学会等名: 11th International Congress on Autoimmunity.
  • 国際学会
• [学会発表] The Comparative Observational Study about Efficacy, Safety and Adherence between Tocilizumab and Infliximab in Patients with Rheumatoid Arthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, M., Funakubo Asanuma, Yu., Nakao, Y., Yazawa, H,, Tsuzuki Wada, T., Kouzu, N., Mimura, T
  • 学会等名: 2018 ACR/ARHPAnnual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] The Efficacy, Safety and Adherence of Biologicbiological Disease-Modifying Anti Rheumatic Drugs, Infliximab, Tocilizumab and Abatacept, in Elderly Patients with Rheumatoid Arthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki Wada, T., Funakubo Asanuma, Yu., Matsuda, M., Yazawa, H., Nakao, Y., Kozu, N., Mimura, T
  • 学会等名: 2018 ACR/ARHPAnnual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] In the Presence of IL-18, IL-10 but Not IL-6 Induces IFN-γ Production and the Surface Expression of TRAIL on NK Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato, K., Aizaki, Y., Yazawa, H., Mimura, T
  • 学会等名: 2018 ACR/ARHPAnnual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of Precursors of RANK- Osteoclast-like Cells (Olcs) in Peripheral Blood and Olcs in Bone Tissue from Rheumatoid Arthritis Patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokota, K., Tanaka, S., Sekikawa, M., Aizaki, Y., Sato, K., Oda, H., Mimura, T
  • 学会等名: 2018 ACR/ARHPAnnual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] 成人Still病の診断と治療． (2018)
  • 著者名/発表者名: 三村俊英
  • 学会等名: 第115回日本内科学会総会・講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスにおける尿中ポドサイトマーカー測定の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶山浩，廣村桂樹,井熊大輔，諏訪絢也，池内秀和，黒沢寛之，平山吉朗，原正則，野島美久，三村俊英
  • 学会等名: 第115回日本内科学会総会・講演会
• [学会発表] EBウイルス陽性を示した症例へ生物学的製剤を使用した自験8例の検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田佳弘，横田和浩，佐藤浩二郎，舟久保ゆう，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 当科における関節リウマチに対するアバタセプトとゴリムマブの治療成績（208週）の比較検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: .秋山雄次，和田琢，高松真裕子，丸山崇，柳澤麻依子，吉田佳弘，立花秀介，横田和浩，梶山浩，荒木靖人，佐藤浩二郎，舟久保ゆう，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 自己免疫性好中球減少症を合併したシェーグレン症候群の1例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸山崇，伊藤達也，三村俊英，秋山雄次
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Ninja2012とNinja2016における関節リウマチ患者の腎機能と治療内容の比較． (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶山浩，野間久史，津野宏隆，橋本篤，松井利浩，金子敦史，角田慎一郎，横田和浩，荒木靖人，佐藤浩二郎，舟久保ゆう，税所幸一郎，西野仁樹，當間重人，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス外来維持療法患者におけるヒドロキシクロロキン追加投与の効果と安全性． (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶山浩，吉田佳弘，横田和浩，荒木靖人，佐藤浩二郎，舟久保ゆう，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 高齢関節リウマチ患者におけるトシリズマブの有効性，安全性，継続率の検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾嘉修，松田真弓，矢澤宏晃，神津教倫，佐藤浩二郎，舟久保ゆう，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 関節リウマチ患者におけるインフリキシマブの増量・投与間隔短縮の承認前後における安全性と忍容性の比較検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢澤宏晃，松田真弓，中尾嘉修，神津教倫，佐藤浩二郎，舟久保ゆう，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] インフリキシマブまたはトシリズマブで治療された関節リウマチ患者における有効性，安全性，継続率の比較． (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田真弓，舟久保ゆう，中尾嘉修，矢澤宏晃，神津教倫，佐藤浩二郎，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ベーチェット病患者の末梢血白血球におけるヒストンメチル化の解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 相崎良美，荒木靖人，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 当科における関節リウマチに対するインフリキシマブ強化療法． (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山雄次，高松真裕子，和田琢，吉田佳弘，鮫島辰美，神津教倫，横田和浩，荒木靖人，梶山浩，佐藤浩二郎，舟久保ゆう，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] IgG4関連血管病変に対するステロイドの有効性． (2018)
  • 著者名/発表者名: 進藤靖史，中嶋京一，相崎良美，立花秀介，吉田佳弘，横田和浩，秋山雄次，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 再発性多発軟骨炎の寛解維持療法中に髄膜脳炎を発症した一例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 野澤祥吾，横田和浩，立花秀介，三宅高史，三宅晃史，山元敏正，三村俊英
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Presence of RANK-Osteoclast-like Cells in the Bone of Patients with Rheumatoid Arthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokota, K., Tanaka, S., Sato, K., Aizaki, Y., Oda, H., Mimura, T
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 関節リウマチ患者骨組織における破骨細胞様細胞（osteoclast-likecells；OLCs）の同定． (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田和浩，田中伸哉，関川三四子，相崎良美，佐藤浩二郎，織田弘美，三村 俊英
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会
• [学会発表] 骨免疫の基礎と臨床 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三村俊英
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチ患者末梢血単核球における破骨細胞および破骨細胞様細胞の分化誘導能の解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田和浩，田中伸哉，関川三四子，相崎良美，佐藤浩二郎，織田弘美，三村俊英
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Histone lysine methylation and STAT3 differentially regulate constitutive and IL-6-induced MMP gene activation in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Mimura T
  • 学会等名: Keystone symposia, Epigenetics and human disease
  • 発表場所: Seattle Washigton, USA
  • 年月日: 2017-01-30
  • 国際学会
• [学会発表] Histone lysine methylation and STAT3 differentially regulate constitutive and IL-6-induced MMP gene activation in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Mimura T
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 国際学会
• [学会発表] A novel hierarchical relationship between interleukin-17A and interferon-alpha is indicated by analysis of multiple cytokines in the serum of Adult-Onset Still’s disease and Behçet’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: K.Sato, Y.Aizaki, Y.Araki, T.Mimura
  • 学会等名: EULAR 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチ滑膜線維芽細胞におけるヒストンH3リシン4メチル基転移酵素によるケモカイン遺伝子転写制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木靖人, 相崎良美，横田和浩，梶山浩，舟久保ゆう，佐藤浩二郎，織田弘美，三村俊英
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ベーチェット病患者γδT細胞におけるヒストンメチル化の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 相崎良美，荒木靖人，佐藤浩二郎，横田和浩，三村俊英
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Histone lysine methylation and STAT3 differentially regulate constitutive and IL-6-induced MMPs gene activation in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Araki, T.T. Wada, Y. Aizaki, K. Sato T. Mimura
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-06
• [学会発表] Histone Lysine Methylation and STAT3 Differntially Regulate Constitutive and IL-6-Induced MMPs Gene Activation in Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuto Araki, Takuma Tsuzuki Wada, Yoshimi Aizaki, Kazuhiro Yokota, Hiroshi Kajiyama, Yu Funakubo Asanuma, Kojiro Sato, Hiromi Oda, Toshihide Mimura
  • 学会等名: 2016 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 発表場所: Washington D.C., USA
  • 年月日: 2016-11-14
  • 国際学会
• [学会発表] Histone Methylation in γδ T Cells As a Biomarker of Bechet's Disease Activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Aizaki, Yasuto Araki, Kojiro Sato, Kazuhiro Yokota, Toshihide Mimura
  • 学会等名: 2016 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 発表場所: Washington D.C., USA
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチ滑膜線維芽細胞におけるヒストンメチル化とSTAT3によるIL-6誘導性MMP遺伝子活性化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒木靖人，和田琢，相崎良美，佐藤浩二郎，金潤澤，織田弘美，三村俊英
  • 学会等名: 関節リウマチ滑膜線維芽細胞におけるヒストンメチル化とSTAT3によるIL-6誘導性MMP遺伝子活性化
  • 発表場所: ホテルモントレ沖縄スパ＆リゾート
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] Altered profiles of histone lysine Methylation affect MMP gene transcription in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Y.Araki, T.T.Wada, Y.Aizaki, H.Kajiyama, K.Yokota, K.Sato, Y.F.Asanuma, Y.-T.Kim, H.Oda, T.Mimura
  • 学会等名: EULAR 2016
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] The epigenetic mechanism of constitutive and IL-6-induced MMP gene activation in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuto Araki, Takuma Tsuzuki Wada, Yoshimi Aizaki, Hiroshi Kajiyama, Kazuhiro Yokota, Kojiro Sato, Yu Funakubo Asanuma, Yoon-Taek Kim, Hiromi Oda, Toshihide Mimura
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-04-22
• [学会発表] ベーチェット病患者末梢血白血球におけるヒストンメチル化の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 相崎良美，荒木靖人，三村俊英
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-04-21
• [図書] 日常診療に活かす診療ガイドライン (2018)
  • 著者名/発表者名: 三村俊英
  • 総ページ数: 1064
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] Epigenetics in Human Disease, 2nd edition (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki, Y., Mimura, T
  • 総ページ数: 1110
  • 出版者: Elsevie
• [図書] 内科学（第11版） 【机上版】 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢﨑義雄、三村俊英
  • 総ページ数: 2534
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 9784254322705
• [図書] 1336専門家による私の治療 2017-18年度版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 猿田享男、北村惣一郎、三村俊英
  • 総ページ数: 1776
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 9784784946501
• [図書] 臨床雑誌内科＜月刊＞ 119巻2号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三村俊英
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 分子リウマチ治療 10巻1号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三村俊英
  • 総ページ数: 60
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 成人スチル病診療ガイドライン2017年版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三村俊英
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 今日の治療指針2016年版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三村俊英
  • 総ページ数: 2116
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 診療ガイドラインUP-TO-DATE2016-2017 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三村俊英
  • 総ページ数: 968
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 膠原病・リウマチ・アレルギー研修ノート (2016)
  • 著者名/発表者名: 三村俊英
  • 総ページ数: 608
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考]
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/uinfo/riumachi/gyoseki2N.html
• [備考] 埼玉医科大学リウマチ膠原病科 業績
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/uinfo/riumachi/gyoseki2N.html
• [備考] 埼玉医科大学リウマチ膠原病科ホームページ
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/uinfo/riumachi/index.html