ミクログリアの機能制御と移植によるレット症候群の革新的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K10002
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 高橋 知之 久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: レット症候群 / Rett症候群

研究成果の概要

レット症候群（RTT）は、X染色体のMeCP2変異が主因の重度の神経発達症である。しかし、未だMeCP2欠損によるRTT病態の発症機構は不明であり、発病機構の解明、治療法の確立が切望されている。本課題では、RTTモデルES細胞やマウスにおけるミクログリアの病態への関わりを解析した。その結果、MeCP2欠損ミクログリアや分化誘導したミクログリア様細胞では、野生型細胞に比較して、遺伝子発現が変化する一方で、生理機能における明らかな異常は認められなかった。しかし、個体全身における免疫系は、MeCP2欠損による影響を受けており、ミクログリアをはじめとする免疫系を制御する因子に関しての解析を続けている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、様々な精神疾患の病態メカニズムにおける炎症の関与が示されており、脳内の免疫を司るミクログリアの役割は注目されている。最近、神経発達症の一つとして知られるRTTにおいても、病態における免疫系の関与が示唆されている。このことから、RTT病態におけるミクログリアの働きに関する本研究は、神経精神疾患と炎症との関係を明らかにする一助になると考えられ、基礎医学的に有意義なものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Cervical dystonia in Parkinson's disease: Retrospective study of later-stage clinical features (2018)
  • 著者名/発表者名: Kida H., Miura S., Yamanishi Y., Takahashi T., Kamada T., Yorita A., Ayabea M., Kida H., Hoshino T., Taniwaki T.
  • 雑誌名: Neurol Asia 巻: 23(3) ページ: 245-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] レット症候群の病態とMeCP2の多様な役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋知之・弓削康太郎・松石豊次郎・山下裕史朗
  • 雑誌名: 久留米医学会雑誌 巻: Vol.81 No.11,12 ページ: 265-272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of Lethal Aspiration Pneumonia in Mecp2-null Mouse Model for Rett Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kida, Tomoyuki Takahashi, Yuki Nakamura, Takashi Kinoshita, Munetsugu Hara, Masaki Okamoto, Satoko Okayama, Keiichiro Nakamura, Ken-ichiro Kosai, Takayuki Taniwaki, Yushiro Yamashita, Toyojiro Matsuishi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12293-12298
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12293-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Viral Vector-Based Innovative Approaches to Directly Abolishing Tumorigenic Pluripotent Stem Cells for Safer Regenerative Medicine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsui K, Ide K, Takahashi T, Kosai K.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev 巻: 5 ページ: 51-58
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2017.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intravenous Administration of Endothelial Colony-Forming Cells Overexpressing Integrin β1 Augments Angiogenesis in Ischemic Legs (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto K., Takemura G., Takahashi T., Okada H., Kanamori H., Kawamura I., Watanabe T., Morishita K., Tsujimoto A., Miyazaki N., Ushikoshi H., Kawasaki M., Mikami A., Kosai K., Minatoguchi S.
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med 巻: 5 号: 2 ページ: 218-226
  • DOI: 10.5966/sctm.2015-0096
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 高アンモニア血症の新規治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 芳野 信、高橋 知之、福井 香織、渡邊 順子、石原 直忠、松成 ひとみ、板倉 鮎子、長嶋 比呂志
  • 学会等名: 第1回ファーマラボEXPO
• [学会発表] レット症候群のジストニアにグレリンは有効か？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎、弓削康太郎、織本健司、高橋知之、池田 恭
  • 学会等名: 第 34 回 日本大脳基底核研究会
• [学会発表] A novel therapeutic strategy for hyperammonemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaori Fukui, Tomoyuki Takahashi, Yoriko Watanabe, Yushiro Yamashita, Naotada Ishihara, Hitomi Matsunari, Ayuko Uchikura, Hiroshi Nagashima and Makoto Yoshino
  • 学会等名: 第61回日本先天代謝異常学会総会
• [学会発表] グレリンによるレット症候群の新規治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松石 豊次郎、弓削 康太郎、高橋 知之、永光 信一郎、山下 裕史朗
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] Pathogenesis of Lung Injury in Mecp2-null Mouse Model for Rett Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: 貴田 浩志、高橋 知之、中村 祐樹、木下 隆、岡山 聡子、中村 桂一郎、小戝 健一郎、谷脇 考恭、山下 裕史朗、松石 豊次郎
  • 学会等名: Conbio2017生命科学系学会合同年次大会（第90回日本生化学会大会）
• [学会発表] Lung abnormalities in Mecp2-null mouse model of Rett syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Kida H., Takahashi T., Nakamura Y., Kinoshita T., Okayama S., Nakamura K., Taniwaki T., Yamashita Y., Matsuishi T.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [産業財産権] 高アンモニア血症を治療するための医薬組成物 (2019)
  • 発明者名: 芳野 信、高橋知之、福井 香織、石原 直忠、長嶋 比呂志
  • 権利者名: 芳野 信、高橋知之、福井 香織、石原 直忠、長嶋 比呂志
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 高アンモニア血症を治療するための医薬組成物 (2019)
  • 発明者名: 芳野 信、高橋知之、福井 香織、石原 直忠、長嶋 比呂志
  • 権利者名: 芳野 信、高橋知之、福井 香織、石原 直忠、長嶋 比呂志
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国