新しい分子メカニズムに基づくIL18阻害薬開発法の確立

• 研究課題/領域番号: 16K10025
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 加藤 善一郎 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90303502)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: IL-18 / 阻害薬 / 阻害剤 / 立体構造

研究成果の概要

発見した IL-18 阻害剤を用いたメカニズム研究を行った。サイトカイン抑制・阻害効果の確認を行い 、さらにより詳細な作用メカニズム解析を行った。これまで得られている立体構造表面の特性を考え、実験的に決定したタンパク原子座標をもとに、立体構造上のタンパク相互作用解析を行い、実際に、その結合面を立体構造上において特定することができた。詳細な原子間相互作用の改変に必要な情報が得られたこととなり、これにより、今後のさらなる分子改良につなげることが可能となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

病気に関与する分子をそれぞれ単にひとつの点として考えるのではなく、ナノメーター以下の原子レベルでの分子構造をもとに病態解析及びその治療法の開発を行うものであり、詳細な構造を決定したことにより、単なるランダムスクリーニングではなく、立体構造に基づいた論理的な蛋白工学的機能分子デザイン・開発が可能となった。本研究にて開発される治療分子を得ることは、免疫システムのkey modulatorを自在に調節可能となる事に繋がり、アレルギーのみならず、リウマチ性疾患や多発性硬化症などの神経難病を含む自己免疫異常に対しても有効な手段の一つとなり、対象となるポピュレーションは大きい。

研究成果

• [雑誌論文] An innate interaction between IL-18 and the propeptide that inactivates its precursor form (2019)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Tsutsumi, Ayumi Yokota, Takeshi Kimura, Zenichiro Kato, Toshiyuki Fukao, Masahiro Shirakawa, Hidenori Ohnishi & Hidehito Tochio
  • 雑誌名: Scientific Reportsvolume 巻: 9 号: 1 ページ: 6160-6160
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42661-5
  • NAID: 120007006235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outbreak of immediate-type hydrolyzed wheat protein allergy due to a facial soap in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagami A, Aihara M, Ikezawa Z, Hide M, Kishikawa R, Morita E, Chinuki Y, Fukutomi Y, Urisu A, Fukushima A, Itagaki Y, Sugiura SI, Tanaka H, Teshima R, Kato Z, Noguchi E, Nakamura M, Saito H, Matsunaga K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 140 号: 3 ページ: 879-881
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.03.019
  • NAID: 120007134447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alanine-scanning mutagenesis of human signal transducer and activator of transcription 1 to estimate loss- or gain-of-function variants (2016)
  • 著者名/発表者名: Kagawa R, Fujiki R, Tsumura M, Sakata S, Nishimura S,Itan Y, Kong XF, Kato Z, Ohnishi H, Hirata O, Saito S, Ikeda M,Baghdadi JE, Bousfiha A, Fujiwara K, Oleastro M, Yancoski J,Perez L, Danielian S, Ailal F, Takada H, Hara T, Anne Puel A, Boisson-Dupuis S, Bustamante J, Casanova JL, Ohara O, Okada S, Masao Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: － 号: 1 ページ: 232-241
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著