川崎病発症に関与する複数スーパー抗原解明への新たなアプローチ

• 研究課題/領域番号: 16K10072
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 鈴木 啓之 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (80196865)
• 研究分担者: 武内 崇 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (10246522) ; 末永 智浩 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (70433365) ; 垣本 信幸 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (90614412)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 川崎病 / スーパー抗原 / 遺伝子水平伝播

研究成果の概要

川崎病患児130例の入院時の咽頭ぬぐい液を液体培地(BHI)を用いて増菌培養した。増菌液から全DNAを抽出し、4つのスーパー抗原(SAg)遺伝子(SPE-A, SPE-C, SPE-G, SPE-J)断片をPCRで検討した。その結果、SAg遺伝子断片は、SPE-A:8例、SPE-C:14例、SPE-Gが32例、SPE-Jが5例で陽性あった。PCR陽性培養液からBHI寒天培地を用いてコロニーを得て、各コロニーのSAg遺伝子を検索した。この結果、純粋培養の細菌中にSPE-G遺伝子を保有する菌を同定した。16S rRNA遺伝子解析の結果、A群溶連菌以外のレンサ球菌Xと判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

川﨑病による心後遺症は、今や、後天性心疾患の中で最も頻度の高い疾患となっている。従って、川﨑病の原因を解明し、その予防法を確立することは、小児科医療に従事する者にとって喫緊の課題である。A群レンサ球菌(GAS)が本来保持するとされるスーパー抗原(streptoccocus pyrogenic exotoxin G:SPE-G)を他のレンサ球菌Xが保持しているという今回の研究成果は、SPE-Gの遺伝子がレンサ球菌間で水平伝播していることを示唆するものであり、細菌学的にも、また川﨑病原因解明の観点からも学術的意義は大きく、さらに、川﨑病発症予防への道の可能性を開くものであり社会的意義も高い。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of primary treatment with immunoglobulin plus ciclosporin for prevention of coronary artery abnormalities in patients with Kawasaki disease predicted to be at increased risk of non-response to intravenous immunoglobulin (KAICA): a randomised controlled, open-label, blinded-endpoints, phase 3 trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamada H, Suzuki H, Onouchi Y, Ebata R, Terai M, Fuse S, Okajima Y, Kurotobi S, Hirai K, Soga T, Ishiguchi Y, et al.
  • 雑誌名: Lancet. 巻: 393(10176): 号: 10176 ページ: 1128-1137
  • DOI: 10.1016/s0140-6736(18)32003-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of novel variations of ORAI1 gene and their association with Kawasaki disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Thiha Kyaw、Japan Kawasaki Disease Genome Consortium、Mashimo Yoichi、Suzuki Hiroyuki、Hamada Hiromichi、Hata Akira、Hara Toshiro、Tanaka Toshihiro、Ito Kaoru、Onouchi Yoshihiro、Ikeda K, Kosuda T, Hashimoto K,
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 6 ページ: 511-519
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0588-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of SAMD9L as a susceptibility locus for intravenous immunoglobulin resistance in Kawasaki disease by genome-wide association analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kim JJ, Yun SW, Yu JJ, Yoon KL, Lee KY, Kil HR, Kim GB, Han MK, Song MS, Lee HD, Ha KS, Sohn S, Ebata R, Hamada H, Suzuki H, Ito K, Onouchi Y, Hong YM, Jang GY, Lee JK.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J. 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 80-86
  • DOI: 10.1038/s41397-019-0085-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patient Age and the Seasonal Pattern of Onset of Kawasaki's Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitano N, Suzuki H, Takeuchi T.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 378 号: 21 ページ: 2048-2049
  • DOI: 10.1056/nejmc1804312
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nationwide Survey of Patients With Giant Coronary Aneurysm Secondary to Kawasaki Disease 1999–2010 in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukazawa R, Kobayashi T, Mikami M, Saji T, Hamaoka K, Kato H, Suzuki H, Tsuda E, Ayusawa M, Miura M, Ebata R, Kobayashi T, Yashiro M, Ogawa S.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 1 ページ: 239-246
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0433
  • NAID: 130006281999
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Male-specific association of the FCGR2A His167Arg polymorphism with Kawasaki disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kwon YC, Kim JJ, Yun SW, Yu JJ, Yoon KL, Lee KY, Kil HR, Kim GB, Han MK, Song MS, Lee HD, Ha KS, Sohn S, Ebata R, Hamada H, Suzuki H, Ito K, Onouchi Y, Hong YM, Jang GY, Lee JK; Korean Kawasaki Disease Genetics Consortium.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 9 ページ: e0184248-e0184248
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Variations in ORAI1 Gene Associated with Kawasaki Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Onouchi Y, Fukazawa R, Yamamura K, Suzuki H, Kakimoto N, Suenaga T, et al.
  • 雑誌名: PloS One 巻: 11 号: 1 ページ: e0145486-e0145486
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0145486
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 川崎病冠動脈病変の疑いが契機となり発見された右冠動脈右室瘻の1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.垣本信幸、末永智浩、武内崇、鈴木啓之、渋田昌一、立花伸也、竹腰信人、横山宏司、原茂登、吉田晃
  • 雑誌名: Prog Med 巻: 36 ページ: 892-895
• [雑誌論文] 川崎病の過去・現在・未来 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木啓之
  • 雑誌名: 和歌山医学 巻: 67 ページ: 122-129
  • NAID: 40021060615
• [学会発表] Relationship of three gene polymorphisms related to Ca2+ /NFAT-pathway with clinical characteristics in the acute phase of Kawasaki disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kakimoto N, Onouchi Y, Suenaga T, Takeuchi T, Tachibana S, Takekoshi N, Shibuta S, Suzuki H.:
  • 学会等名: The 12th International Kawasaki Disease Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Are the serum levels of immunoglobulin G in patients with Kawasaki disease lower than those in other children? (2018)
  • 著者名/発表者名: Suenaga T, Suzuki T, Kakimoto N, Takeuchi T, Suzuki H:
  • 学会等名: The 12th International Kawasaki Disease Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] The interaction between patients’ age and sex in the development of coronary artery lesions attributable with Kawasaki disease in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitano N, Takeuchi T, Suenaga T, Kakimoto N, Shibuta S, Suzuki T, Tachibana S, Takekoshi N, Suzuki H
  • 学会等名: The 12th International Kawasaki Disease Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] What role do the vasa vasorum play in the sequelae of coronary arterial lesions in Kawasaki disease? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto N, Takeuchi T, Taruya A, Ino Y, Tanaka A, Kubo T, Suzuki T, Suenaga T, Akasaka T, Suzuki H.
  • 学会等名: The 12th International Kawasaki Disease Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 当院における川崎病冠動脈病変の評価について～厚生省川崎病研究班基準（1984）とZ-scoreとの後方視的比較検討～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木崇之、垣本信幸、立花伸也、竹腰信人、渋田昌一、末永智浩、武内 崇、鈴木啓之：
  • 学会等名: 第42回近畿川崎病研究会
• [学会発表] 川崎病遠隔期冠動脈病変の修復過程にVasa Vasorumはどのような役割を果たしているか？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 垣本信幸、武内 崇、樽谷 玲、猪野 靖、田中 篤、久保隆史、鈴木崇之、末永智浩、渋田昌一、赤阪隆史、鈴木啓之：
  • 学会等名: 第54回小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 和歌山医大における川崎病冠動脈病変の評価について (2018)
  • 著者名/発表者名: 木崇之、垣本信幸、竹腰信人、立花伸也、渋田昌一、末永智浩、武内 崇、鈴木啓之
  • 学会等名: 和歌山医大における川崎病冠動脈病変の評価について
• [学会発表] 発症後2ヶ月時に冠動脈造影および光干渉断層像検査を 施行できた1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 土橋智弥、垣本信幸、武内 崇、樽谷 玲、猪野 靖、田中 篤、久保隆史、末永智浩、 渋田昌一、赤阪隆史、鈴木啓之
  • 学会等名: 第38回日本川崎病学会
• [学会発表] 川崎病罹患者の年齢と発症の季節性について (2018)
  • 著者名/発表者名: 北野尚美、武内 崇、末永智浩、垣本信幸、立花伸也、竹腰信人、鈴木崇之、土橋智弥、 澁田昌一、鈴木啓之、和歌山川崎病研究会：
  • 学会等名: 第38回日本川崎病学会
• [学会発表] 川崎病診断基準を満たした 35歳男性の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 末永智浩、立花伸也、垣本信幸、武内崇、鈴木啓之、村上大地、杉田 玄、保富宗城、 渋田昌一、竹腰信人
  • 学会等名: 第41回近畿川崎病研究会
• [学会発表] 主要症状が2-3/6のために川崎病と診断されず、冠動脈病変を形成した3例の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花伸也、鈴木啓之、武内崇、 末永智浩、垣本信幸、渋田昌一
  • 学会等名: 第30回近畿小児科学会
• [学会発表] 光緩衝断層法（OCT）を用いた川崎病遠隔期冠動脈病変におけるVasa Vasorumの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 垣本信幸、武内崇、樽谷玲、猪野靖、田中篤、久保隆史、末永智浩、立花伸也、渋田昌一、赤阪隆史、鈴木啓之
  • 学会等名: 第53回日本小児循環器学会
• [学会発表] Ca2+/NFAT 経路関連３遺伝子多型から見た川崎病の急性期臨床像 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木崇之、垣本信幸、尾内善広、立花伸也、竹腰信人、渋田昌一、末永智浩、武内 崇、鈴木啓之
  • 学会等名: 第37回日本川崎病学術集会
• [学会発表] 川崎病冠動脈瘤に合併した新鮮瘤内血栓に対するtissue-type plasminogen activator(t-PA)による血栓溶解療法の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花伸也、鈴木崇之、垣本信幸、末永智浩、武内崇、鈴木啓之、澁田昌一、竹腰信人
  • 学会等名: 第37回日本川崎病学術集会
• [学会発表] 川崎病治療後における血清免疫グロブリン値の長期的推移 (2017)
  • 著者名/発表者名: 末永智浩、鈴木啓之、鈴木崇之、垣本信幸、武内崇、渋田昌一、立花伸也、竹腰信人
  • 学会等名: 第37回日本川崎病学術集会
• [学会発表] 和歌山県下における川崎病の疫学的特徴と治療の変遷に伴う冠動脈病変発生率の推移 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北野尚美，武内 崇，末永智浩，垣本信幸，鈴木崇之，立花伸也，澁田昌一，山野貴司，赤阪隆史，鈴木啓之, 和歌山川崎病研究会
  • 学会等名: 第37回日本川崎病学術集会
• [学会発表] 川崎病遠隔期冠動脈病変におけるVasa Vasorumの分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 垣本信幸、武内 崇、樽谷 玲、猪野 靖、田中 篤、久保隆史、鈴木崇之、末永智浩、竹腰信人、立花伸也、渋田昌一、赤坂隆史、鈴木啓之
  • 学会等名: 第37回日本川崎病学術集会
• [学会発表] 光緩衝断層法（OCT）を用いた遠隔期の冠動脈病変の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.垣本信幸、武内崇、猪野靖、久保隆史、末永智浩、立花伸也、渋田昌一、赤坂隆史、鈴木啓之
  • 学会等名: 第36回日本川崎病学会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 川崎病発症時の血清IgG値は年齢相当よりも低い？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 6.末永智浩、鈴木啓之、立花伸也、垣本信幸、武内崇、渋田昌一、竹腰信人
  • 学会等名: 第36回日本川崎病学会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 川崎病発症と冠動脈障害発生に対する罹患年齢のリスクは性で層化した評価が必要 (2016)
  • 著者名/発表者名: 8.北野尚美、中 暁洋、武内 崇、末永智浩、垣本信幸、渋田昌一、上野雅巳、鈴木啓之、和歌山川崎病研究会グループ
  • 学会等名: 第36回日本川崎病学会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 主要症状が2-3/6のために川崎病と診断されず、冠動脈瘤を形成した3例の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 7.立花 伸也、垣本 信幸、末永 智浩、武内 崇、鈴木 啓之、澁田 昌一、竹腰 信人
  • 学会等名: 第36回日本川崎病学会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-09-30