悪性リンパ腫のTh2優位な腫瘍微小環境の免疫学と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K10146
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 菅谷 誠 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (90334408)
• 研究協力者: 宍戸 菜穂美 (高橋 菜穂美) ; 岡 知徳
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 皮膚リンパ腫 / 腫瘍微小環境 / TSLP / ペリオスチン / CD137L / CD155 / CD226 / 制御性B細胞 / GATA6 / HMGB1 / プログラニュリン / IL-25 / IL-19 / IL-36 / 可溶性CD48 / VEGF / PlGF / 皮膚悪性リンパ腫 / ぺリオスチン / Th2サイトカイン / STAT5 / 腫瘍免疫 / リンパ腫 / Th2 / TARC

研究成果の概要

皮膚悪性リンパ腫におけるTh2優位な腫瘍微小環境に寄与する因子として、TSLP、ペリオスチン、IL-36、IL-25、IL-19、HMGB1を新たに見出した。また腫瘍細胞の生存、増殖、遊走に関与する分子としてCD137Lが重要であることを見つけ、GATA6の過剰発現が原因であることを突き止めた。さらに腫瘍免疫を司る細胞において表面のCD226が低下することが病気の進行に寄与すること、VEGF-A、PlGFの上昇が皮膚のかゆみや血管新生に関与することを見出した。皮膚悪性リンパ腫の腫瘍微小環境および腫瘍免疫の理解を深め、将来の治療に役立つ発見が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性腫瘍において腫瘍細胞を取り巻く微小環境は、腫瘍の増殖にとって重要であり、ニボルマブに代表されるように治療ターゲットになる。我々は皮膚リンパ腫を研究材料としてTh2優位な腫瘍微小環境に関する研究を行い、多くのサイトカインが関与することを見出した。また腫瘍細胞の発現するCD137Lが腫瘍細胞の生存に寄与することが判明した。これらをターゲットにした治療が今後開発される可能性があり、また他の悪性腫瘍の治療やTh2優位な皮膚疾患の病態理解にも応用することが可能であり、大変有意義であったと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Increased expression of aquaporin-1 in dermal fibroblasts and dermal microvascular endothelial cells possibly contributes to skin fibrosis and edema in patients with systemic sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Asano Y, Saigusa R, Taniguchi T, Nakamura K, Miura S, Toyama T, Takahashi T, Ichimura Y, Hirabayashi M, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 93 号: 1 ページ: 24-32
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.09.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Keratinocyte Proline-Rich Protein Deficiency in Atopic Dermatitis Leads to Barrier Disruption. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suga H, Oka T, Sugaya M, Sato Y, Ishii T, Nishida H, Ishikawa S, Fukayama M, Sato S.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: Epub ahead of print 号: 9 ページ: 1867-1875.e7
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.02.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exacerbated immune complex-mediated vascular injury in mice with heterozygous deficiency of Aryl hydrocarbon receptor through upregulation of Fcγ receptor III expression on macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima R, Miyagaki T, Morimura S, Fukasawa T, Oka T, Yoshizaki A, Sugaya M, Sato S
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 未収載 号: 10 ページ: 2195-2204
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.03.1520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased IL-10-producing regulatory B cells in patients with advanced mycosis fungoides. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka T, Miyagaki T, Nakajima R, Kamijo H, Oka T, Takahashi N, Suga H, Yoshizaki A, Asano Y, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 28 号: 3 ページ: 314-319
  • DOI: 10.1684/ejd.2018.3319
  • 査読あり
• [雑誌論文] The vitamin D₃ analog, maxacalcitol, reduces psoriasiform skin inflammation by inducing regulatory T cells and downregulating IL-23 and IL-17 production (2018)
  • 著者名/発表者名: Hau CS, Shimizu T, Tada Y, Kamata M, Takeoka S, Shibata S, Mitsui A, Asano Y, Sugaya M, Kadono T, Sato S, Watanabe S.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 92 号: 2 ページ: 117
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant CD137 ligand expression induced by GATA6 overexpression promotes tumor progression in cutaneous T-cell lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamijo H, Miyagaki T, Shishido-Takahashi N, Nakajima R, Oka T, Suga H, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 132 号: 18 ページ: 1922-1935
  • DOI: 10.1182/blood-2018-04-845834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum amyloid A levels in the blood of patients with atopic dermatitis and cutaneous T-cell lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Sugaya M, Nakajima R, Oka T, Takahashi N, Nakao M, Miyagaki T, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 号: 12 ページ: 1440-1443
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased HMGB1 levels in lesional skin and sera in patients with cutaneous T-cell lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Senda N, Miyagaki T, Kamijo H, Nakajima R, Oka T, Takahashi N, Suga H, Yoshizaki A, Asano Y, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 28 ページ: 621-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased progranulin expression in Mycosis fungoides: a possible association with the high frequency of skin infections. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima R, Miyagaki T, Kamijo H, Oka T, Shishido-Takahashi N, Suga H, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 28 ページ: 790-794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum vascular endothelial growth factor A levels reflect itch severity in mycosis fungoides and Sézary syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M, Miyagaki T, Kamijo H, Oka T, Takahashi N, Suga H, Yoshizaki A, Asano Y, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 号: 1 ページ: 95-99
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14033
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRF-2 haploinsufficiency causes enhanced imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Oka T, Sugaya M, Suga H, Kimura T, Morimura S, Fujita H, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 90 号: 1 ページ: 35-45
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased interleukin-36γ expression in skin and sera of patients with atopic dermatitis and mycosis fungoides/Sézary syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otobe S, Sugaya M, Nakajima R, Oka T, Takahashi N, Kabasawa M, Miyagaki T, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: ｉｎ ｐｒｅｓｓ 号: 4 ページ: 468-471
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum soluble CD48 levels as a prognostic marker in mycosis fungoides and Sézary syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Miyagaki T, Takahashi N, Nakajima R, Kamijo H, Suga H, Asano Y, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: Epub ahead of print 号: 10 ページ: 2286-2288
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.03.1519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Placental growth factor and vascular endothelial growth factor together regulate tumor progression via increased vasculature in cutaneous T-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyagaki T, Sugaya M, Oka T, Takahashi N, Kawaguchi M, Suga H, Fujita H, Yoshizaki A, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 未定 号: 5 ページ: 586-592
  • DOI: 10.2340/00015555-2623
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CXCL17 Attenuates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Skin Inflammation by Recruiting Myeloid-Derived Suppressor Cells and Regulatory T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Sugaya M, Takahashi N, Takahashi T, Shibata S, Miyagaki T, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 198 号: 10 ページ: 3897-3908
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Soluble CD226 in Sera of Patients with Cutaneous T-Cell Lymphoma Mediating Cytotoxic Activity against Tumor Cells via CD155. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Sugaya M, Suga H, Oka T, Kawaguchi M, Miyagaki T, Fujita H, Inozume T, Sato S.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: in press 号: 8 ページ: 1766-1773
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BET bromodomain inhibitor JQ1 decreases CD30 and CCR4 expression and proliferation of cutaneous T-cell lymphoma cell lines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamijo H, Sugaya M, Takahashi N, Oka T, Miyagaki T, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Reｓ 巻: 309 号: 6 ページ: 491-497
  • DOI: 10.1007/s00403-017-1749-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Interleukin-19 Expression in Cutaneous T-cell Lymphoma and Atopic Dermatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Sugaya M, Takahashi N, Nakajima R, Otobe S, Kabasawa M, Suga H, Miyagaki T, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 97 号: 10 ページ: 1172-1177
  • DOI: 10.2340/00015555-2723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ncreased endocan expression in lesional skin and decreased endocan expression in sera in atopic dermatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ｓuzuki H, Miyagaki T, Otobe S, Nakajima R, Oka T, Takahashi N, Kabasawa M, Suga H, Yoshizaki A, Asano Y, Sato S, Sugaya M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 44 号: 12 ページ: 1392-1395
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13974
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-25 is involved in CTCL progression by establishing Th2-dominant microenvironment (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima R.、Miyagaki T.、Oka T.、Takahashi N.、Hirakawa M.、Suga H.、Yoshizaki A.、Fujita H.、Asano Y.、Sugaya M.、Sato S.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: ｉｎ ｐｒｅｓｓ 号: 6 ページ: 1373-1382
  • DOI: 10.1111/bjd.16237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors inhibit metastasis by restoring a tumor suppressive microRNA-150 in advanced cutaneous T-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe F, Kitadate A, Ikeda S, Yamashita J, Nakanishi H, Takahashi N, Asaka C, Teshima K, Miyagaki T, Sugaya M, Tagawa H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 5 ページ: 7572-7585
  • DOI: 10.18632/oncotarget.13810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell transplantation for cutaneous T-cell lymphoma: Summary of 11 cases from two facilities in Japan and Brazil. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Sugaya M, Cury-Martins J, Vasconcelos-Berg R, Suga H, Miyagaki T, Scheinberg P, Fujita H, Izutsu K, Sato S, Sanches JA.
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 43(6) 号: 6 ページ: 638-642
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13199
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-16 mediates the regulation of a senescence-apoptosis switch in cutaneous T-cell and other non-Hodgkin lymphomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitadate A, Ikeda S, Teshima K, Ito M, Toyota I, Hasunuma N, Takahashi N, Miyagaki T, Sugaya M, Tagawa H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press 号: 28 ページ: 3692-3704
  • DOI: 10.1038/onc.2015.435
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disruption of CCL20-CCR6 interaction inhibits metastasis of advanced cutaneous T-cell lymphoma cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Kitadate A, Ito M, Abe F, Nara M, Watanebe A, Takahashi N, Miyagaki T, Sugaya M, Tagawa H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press 号: 12 ページ: 13563-13574
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6916
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased interleukin-21 expression in skin and blood in advanced mycosis fungoides (2016)
  • 著者名/発表者名: Kabasawa M, Sugaya M, Oka T, Takahashi N, Kawaguchi M, Suga H, Miyagaki T, Takahashi T, Shibata S, Fujita H, Asano Y, Tada Y, Kadono T, Okochi H, Sato S.
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 43 号: 7 ページ: 819
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13278
  • 査読あり
• [雑誌論文] CX3CR1 deficiency attenuates imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation with decreased M1 macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimura S, Oka T, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 82(3) 号: 3 ページ: 175-188
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased syndecan-4 expression in sera and skin of patients with atopic dermatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakao M, Sugaya M, Takahashi N, Otobe S, Nakajima R, Oka T, Kabasawa M, Suga H, Morimura S, Miyagaki T, Fujita H, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: Archives of Dermatological Research 巻: 308(9) 号: 9 ページ: 655-660
  • DOI: 10.1007/s00403-016-1683-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymic Stromal Chemokine TSLP Acts through Th2 Cytokine Production to Induce Cutaneous T-cell Lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Sugaya M, Suga H, Oka T, Kawaguchi M, Miyagaki T, Fujita H, Sato S.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 76(21) 号: 21 ページ: 6241-6252
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-0992
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] BET bromodomain inhibitor JQ1 decreases CD30 and CCR4 expression as well as proliferation of cutaneous T-cell lymphoma． (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugaya M, Kamijo H, Takahashi N, Oka T, Miyagaki T, Asano Y, Sato S.
  • 学会等名: 2017 SID annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Thymic stromal lymphopoietinは皮膚T細胞リンパ腫においてTh2サイトカイン産生を誘導するだけでなく腫瘍細胞の増殖を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 菅谷誠、高橋菜穂美、管析、岡知徳、川口真喜子、宮垣朝光、藤田英樹、佐藤伸一
  • 学会等名: 第56回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本
  • 年月日: 2016-09-01