アルツハイマー病におけるシグマ1受容体の関与とそれに基づいた治療法開発の研究

• 研究課題/領域番号: 16K10213
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 工藤 喬 大阪大学, キャンパスライフ健康支援センター, 教授 (10273632)
• 研究期間 (年度): 2016-10-21 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / シグマ1受容体 / フルボキサミン / アルツハイマー病 / シグマ１受容体 / 神経細胞死 / ERストレス / 細胞死 / アミロイドペプチド

研究成果の概要

我々は、シグマ1受容体(Sig1R)が小胞体（ER）ストレスのPERK-eIF2α-ATF４経路を介して転写的にアップレギュレートされ、そして細胞死シグナル伝達を改善することを示した。
フルボキサミン（Flv）は、Sig1Rに対して高い親和性を有する選択的セロトニン再取り込み阻害剤である。 本研究では、Flvが、PERK経路の関与なしに、それ自身の活性化を通じて直接ATF4翻訳を増加させることによってSig1R発現を誘導することを示した。 このSig1RのFlv媒介誘導は、ＥＲストレスから生じる神経細胞死を防ぐことがしめされ、新たなアルツハイマー病治療法への応用が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病をはじめとする認知症の治療法確立は、高齢化社会を迎え、喫緊の課題である。しかしながら、現在までのところ根本治療法は確立されていない。一方、多くの認知症発症の機序として小胞体ストレスの関与が示唆されている。本研究はシグマ1受容体が小胞体ストレス反応による細胞死を抑止する効果を持つことを示し、これに基づいた治療法開発の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Semagacestat Is a Pseudo-Inhibitor of γ-Secretase (2017)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Yanagida K, Kodama TS, Takami M, Mizuta N, Oyama H, Nishitomi K, Chiu YW, Okamoto T, Ikeuchi T, Sakaguchi G, Kudo T, Matsuura Y, Fukumori A, Takeda M, Ihara Y, Okochi M.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 21 号: 1 ページ: 259-273
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.09.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Small Peptides in Human Cerebrospinal Fluid upon Amyloid-β Degradation (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuta N, Yanagida K, Kodama T, Tomonaga T, Takami M, Oyama H, Kudo T, Ikeda M, Takeda M, Tagami S, Okochi M
  • 雑誌名: Neurodegener Dis 巻: 17 ページ: 103-109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changing Moods: How Manual Tracking by Family Caregivers Improves Caring and Family Communication. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Kuzuoka H, Hirata K, Kudo T, Aramaki E, Hattori K
  • 雑誌名: CHI 巻: May ページ: 06-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sleep disturbances are key symptoms of very early stage Alzheimer disease with behavioral and psychological symptoms: a Japan multi-center cross-sectional study (J-BIRD). (2016)
  • 著者名/発表者名: Kabeshita Y, Adachi H, Matsushita M, Kanemoto H, Sato S, Suzuki Y, Yoshiyama K, Shimomura T, Yoshida T, Shimizu H, Matsumoto T, Mori T, Kashibayashi T, Tanaka H, Hatada Y, Hashimoto M, Nishio Y, Komori K, Tanaka T, Yokoyama K, Tanimukai S, Ikeda M, Takeda M, Mori E, Kudo T, Kazui H.
  • 雑誌名: Int J Geriatr Psychiatry. 巻: - 号: 2 ページ: 222-230
  • DOI: 10.1002/gps.4470
  • 査読あり