レビー小体型認知症における新規血清ペプチドバイオマーカーの実用化および治療応用

• 研究課題/領域番号: 16K10228
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 黒川 真奈絵 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (90301598)
• 研究協力者: 加藤 智啓 ; 長谷川 泰弘 ; 堀 宏治 ; 永井 宏平 ; 佐藤 利行 ; 佐藤 政秋
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: レビー小体型認知症 / 血清ペプチド / バイオマーカー / 質量分析 / 内部標準 / 血清ぺプチド

研究成果の概要

レビー小体型認知症(DLB)を他の老年性認知症等と判別する新規血清バイオマーカー候補DLB/nonDLB-4P及び-2Pモデルについて、構成ペプチドの同定、定量、機能解析を試みた。4090m/zのペプチドは血液凝固因子の断片と同定された。1737m/z, 2898 m/z, 4052 m/z, 4090m/zのペプチドに対し、安定同位体を標識した内部標準を各々作製し質量分析で定量したところ、全て20pmol/μL以下の範囲でR2>0.96の直線性が得られ、高い定量性が示された。これらのペプチドはヒト海馬由来細胞の液性因子の分泌を変化させ、神経細胞の機能に影響する可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

DLB/nonDLB-4P及びDLB/nonDLB-2Pモデルを構成するペプチドを全て同定し定量系が構築されれば、DLBを血液検査で診断することが可能となり、早期発見や治療の有効性の判断に簡便に用いることが出来る可能性が高い。アルツハイマー型認知症との鑑別診断も可能となる。また、上記ペプチドは神経細胞の機能を変化させることよりDLBの病態への関連が考えられ、これらペプチドの生成過程を調整することによりDLBの病態を改善出来る可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of salazosulfapyridine on the profile of cell surface proteins, revealed by biotinylation of cell surface proteins and 2-dimentional electrophoresis (2019)
  • 著者名/発表者名: Omoteyama Kazuki、Sato Toshiyuki、Arito Mitsumi、Sato Masaaki、Suematsu Naoya、Kurokawa Manae S.、Kato Tomohiro
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics 巻: 1867 号: 1 ページ: 47-56
  • DOI: 10.1016/j.bbapap.2018.05.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A proteomic analysis of serum-derived exosomes in rheumatoid arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuno Hirotaka、Arito Mitsumi、Suematsu Naoya、Sato Toshiyuki、Hashimoto Atsushi、Matsui Toshihiro、Omoteyama Kazuki、Sato Masaaki、Okamoto Kazuki、Tohma Shigeto、Kurokawa Manae S.、Kato Tomohiro
  • 雑誌名: BMC Rheumatology 巻: 2 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1186/s41927-018-0041-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of memantine on the growth and protein profiles of neuroblastoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Sekiguchi, Masaaki Sato, Michiyo K. Yokoyama, Toshiyuki Sato, Atsuhiro Tsutiya, Kazuki Omoteyama, Mitsumi Arito, Naoya Suematsu, Tomohiro Kato, Manae S. Kurokawa
  • 雑誌名: Integrative Molecular Medicine 巻: 5 号: 1
  • DOI: 10.15761/imm.1000317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of vaccine-acquired polyclonal anti-HBs antibodies on the prevention of HBV infection of non-vaccine genotypes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato M., Hamada-Tsutsumi S., Okuse C., Sakai A., Matsumoto N., Sato M., Sato T., Arito M., Omoteyama K., Suematsu N., Okamoto K., Kato Ta., Itoh F., Sumazaki R., Tanaka Y., Yotsuyanagi H., Kato To., Kurokawa MS.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - 号: 9 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1316-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphoproteome analysis of synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Katano Masayoshi、Kurokawa Manae S.、Matsuo Kosuke、Masuko Kayo、Suematsu Naoya、Okamoto Kazuki、Kamada Toshikazu、Nakamura Hiroshi、Kato Tomohiro
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: 20 号: 6 ページ: 708-721
  • DOI: 10.1111/1756-185x.12997
  • NAID: 130007498656
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum peptides as putative modulators of inflammation in psoriasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura T., Sato M., Nagai K., Sato T., Arito M., Omoteyama K., Suematsu N., Okamoto K., Kato T., Soma Y., Kurokawa MS.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: - 号: 1 ページ: 36-49
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of iguratimod on protein profiles of chondrosarcoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ooka Seido、S. Kurokawa Manae、Yokoyama Michiyo、Arito Mitsumi、Sato Toshiyuki、Sato Masaaki、Takakuwa Yukiko、Omoteyama Kazuki、Suematsu Naoya、Kawahata Kimito、Kato Tomohiro
  • 雑誌名: Integrative Molecular Medicine 巻: 4 号: 6
  • DOI: 10.15761/imm.1000315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of layilin in human synovial fibroblasts revealed by proteomic analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki K, Arito M, Sato T, Omoteyama K, Sato M, Kurokawa MS, Suematsu N, Niki H, Kato T.
  • 雑誌名: Integrative Molecular Medicine 巻: 4 号: 6
  • DOI: 10.15761/imm.1000316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia-induced production of peptidylarginine deiminases and citrullinated proteins in malignant glioma cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sase T, Arito M, Onodera H, Omoteyama K, Kurokawa MS, Kagami Y, Ishigami A, Tanaka Y, Kato T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 482 号: 1 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of soy peptides on IL-1β-induced matrix-degrading enzymes in human articular chondrocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Arito M, Mitsui H, Kurokawa MS, Yudoh K, Kamada T, Niki H, Kato T
  • 雑誌名: Integrative Molecular Medicine 巻: 3 号: 3 ページ: 661-665
  • DOI: 10.15761/imm.1000219
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of surface proteins of peripheral mononuclear blood cells in patients with systemic lupus erythematosus (2016)
  • 著者名/発表者名: Nozawa Y，Arito M，Omoteyama K，Sato M，Takakuwa Y，Ooka S，Kurokawa MS，Kato T
  • 雑誌名: Integrative Molecular Medicine 巻: 3 号: 6 ページ: 1-5
  • DOI: 10.15761/imm.1000260
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of edaravone on hypoxic human astrocytes revealed by a proteomic approach (2016)
  • 著者名/発表者名: Sase T, Arito M, Onodera H, Kurokawa MS, Tanaka Y, Kato T
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 27 ページ: 1064-1070
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of small-leucine rich proteoglycans in aortic values of patients with aortic value stenosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H., Chikada M., Yokoyama MK., Arito M., Kurokawa MS., Sato T., Sato M., Omoteyama K., Suematsu N., Kobayashi T., Sagane M., Suzuki H., Ando T., Kato T., Miyairi T
  • 雑誌名: Integr Mol Med 巻: 4 号: 5 ページ: 796-801
  • DOI: 10.15761/imm.1000248
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A small nuclear acidic protein (MTI-II, Zn2+-binding protein, parathymosin) that inhibits transcriptional activity of NF-κB and its potential application to anti-inflammatory drugs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Hirata-Tsuchiya S, Kitamura C, Omoteyama K, Sato T, Arito M, Kurokawa MS, Suematsu N, Kato T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157(12) 号: 12 ページ: 4973-4986
  • DOI: 10.1210/en.2016-1746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 軟骨細胞の蛋白質プロファイルに対するイグラチモドの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大岡正道、佐藤利行、佐藤政秋、高桑由希子、表山和樹、有戸光美、黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 2D-DIGE法によるエクトドメインシェディングの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 表山和樹、佐藤利行、土屋貴大、佐藤政秋、有戸光美、末松直哉、黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 日本質量分析学会・日本プロテオーム学会2018年合同大会
• [学会発表] イグラチモドが軟骨肉腫細胞の蛋白質プロファイルに与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒川真奈絵、大岡正道、横山倫代、有戸光美、佐藤利行、佐藤政秋、高桑由希子、表山和樹、末松直哉、川畑仁人、加藤智啓
  • 学会等名: 日本質量分析学会・日本プロテオーム学会2018年合同大会
• [学会発表] 神経細胞の蛋白質プロファイルに与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤政秋、関口潔、佐藤利行、土屋貴大、表山和樹、有戸光美、末松直哉、加藤智啓、黒川真奈絵
  • 学会等名: 日本質量分析学会・日本プロテオーム学会2018年合同大会
• [学会発表] プロテオミクス法を用いた、ヒト滑膜線維芽細胞株におけるライリンの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎孝輔、有戸光美、佐藤利行、表山和樹、佐藤政秋、黒川真奈絵、末松直哉、仁木久照、加藤智啓
  • 学会等名: 日本質量分析学会・日本プロテオーム学会2018年合同大会
• [学会発表] 2D-DIGEを用いた自己免疫疾患のバイオマーカーおよび薬剤の新規作用の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒川真奈絵
  • 学会等名: 第69回日本電気泳動学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] イグラチモドが軟骨肉腫細胞の蛋白質プロファイルに与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤利行、佐藤政秋、横山倫代、高桑由希子、大岡正道、表山和樹、有戸光美、末松直也、川畑仁人、加藤智啓、黒川真奈絵
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 悪性神経膠腫細胞におけるライリンの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有戸光美、梶友紘、土屋貴大、佐藤政秋、佐藤利行、表山和樹、黒川真奈絵、末松直也、田中雄一郎、加藤智啓
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 神経細胞の蛋白質プロファイルに与えるメマチンの影響、第91回日本生化学会大会 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤政秋、関口潔、佐藤利行、土屋貴大、表山和樹、有戸光美、末松直也、加藤智啓、黒川真奈絵
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] HeLa細胞におけるエクトドメインシェディングの網羅的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 表山和樹、佐藤利行、土屋貴大、佐藤政秋、有戸光美、末松直也、黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Oxidative modification of myeloperoxidase in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitides (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa MS, Nagai K, Sato T, Sato M, Takakuwa Y, Ooka S, Arito M, Kato T
  • 学会等名: The 18th International Vasculitis & ANCA Workshop
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術センター（東京都文京区）
  • 年月日: 2017-03-25
  • 国際学会
• [学会発表] 乾癬性関節炎における血清ペプチドプロファイルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒川真奈絵、佐藤政秋、永井宏平、佐藤利行、有戸光美、表山和樹、加藤智啓
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] イグラチモドの軟骨肉腫細胞（OUMS27）タンパク質に対する作用の網羅的検出 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大岡正道、高桑由希子、有戸光美、黒川（鈴木）真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 滑膜細胞におけるLayilinの機能探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有戸光美、嶋﨑孝輔、黒川真奈絵、佐藤利行、表山和樹、加藤智啓
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] シェディングを受けたタンパク質の網羅的検出方法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 表山和樹、佐藤政秋、佐藤利行、有戸光美、末松直也、黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ワクチンによる異なるジェノタイプのB型肝炎ウイルス感染予防効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤正樹、四柳宏、黒川真奈絵
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 関節リウマチ滑膜細胞のリン酸化プロテオーム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会 2017年大会（JHUPO 第15回大会）
• [学会発表] 二次元電気泳動によるシェディングの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 表山和樹、佐藤利行、佐藤政秋、有戸光美、末松直也、黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会 2017年大会（JHUPO 第15回大会）
• [学会発表] Effects of memantine on protein profiles of neuroblastoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa MS, Sekiguchi K, Sato M, Sato T, Tutiya T, Omoteyama K, Arito M, Suematsu N, Kato T
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 尋常性乾癬の病態に関与する血清ペプチドの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤政秋、松浦哲彦、永井宏平、佐藤利行、有戸光美、表山和樹、末松直也、加藤智啓、相馬良直、黒川真奈絵
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 再発性多発軟骨炎における血清ペプチドファイルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤利行、長島義斉、佐藤政秋、表山和樹、有戸光美、末松直也、加藤智啓、黒川真奈絵
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 好中球 Myeloperoxidaseの等電点を変化させる酸化修飾の同定と定量 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本茜、尾上裕太郎、浄弘由紀子、西野芽玖、黒川真奈絵、加藤智啓、永井宏平
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 腎尿細管上皮細胞のTNF-α誘導性上皮間葉移行に対するlayilinの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 有戸光美、安達崇之、末松直也、池森敦子、表山和樹、佐藤利行、黒川真奈絵、岡本一起 、木村健二郎、柴垣有吾、加藤智啓
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] NF-κB コリプレッサー（MTI-II）の作用部位をさらに短くしたペプチド（６、１２アミノ酸）抗炎症薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本一起 、佐藤政秋、表山和樹、佐藤利行、有戸光美、末松直也、黒川真奈絵、遊道和雄、加藤智啓
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Serum peptides as candidate biomarkers for dementia with Lewy bodies (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa MS., Arito M., Sato T., Suematsu N., Okamoto K., Kato T
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 再発性多発軟骨炎における血清ペプチドファイルの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 3.長島義斉、佐藤利行、表山和樹、有戸光美、加藤智啓、黒川真奈絵
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2016年大会
  • 発表場所: 北里大学薬学部白金キャンパス（東京都港区）
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] シェディングによって放出される細胞表面タンパク質の網羅的検出 (2016)
  • 著者名/発表者名: 表山和樹、佐藤利行、佐藤政秋、有戸光美、岡本一起、末松直也、黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2016年大会
  • 発表場所: 北里大学薬学部白金キャンパス（東京都港区）
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] ワクチンによる異なるジェノタイプのB型肝炎ウイルス感染予防効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤正樹、黒川真奈絵、四柳宏
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 再発性多発軟骨炎における血清ペプチドファイルの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長島義斉、佐藤利行、佐藤政秋、表山和樹、有戸光美、加藤智啓、黒川真奈絵
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] シェディングに特化した新規分析方法の確立に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 表山和樹、佐藤政秋、佐藤利行、有戸光美、末松直也、黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 関節リウマチ患者血清中のexosome のプロテオーム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 津野宏隆、有戸光美、末松直也、佐藤利行、表山和樹、佐藤政秋、橋本篤、松井利浩、富岡重人、黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] ANCA関連血管炎における好中球ミエロペルオキシダーゼの酸化修飾 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永井宏平、佐藤利行、佐藤政秋、高桑由希子、大岡正道、表山和樹、有戸光美、黒川真奈絵、加藤智啓
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 自己免疫性変性疾患における翻訳後修飾異常―病態解析とバイオマーカー探索― (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒川真奈絵
  • 学会等名: 愛媛大学PROSセミナー
  • 発表場所: 愛媛大学（愛媛県松山市）
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性転写因子NF-κB コリプレッサーMTI-IIを利用した短いペプチド抗炎症剤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本一起 、佐藤政秋、表山和樹、佐藤利行、有戸光美、黒川真奈絵、末松直也、遊道和雄、磯橋文秀、加藤智啓
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第68回大会
  • 発表場所: 富山国際会議場2階会議室（富山県富山市）