癌細胞初代培養系（CTOS法）を用いた分化型腺癌の放射線耐性メカニズムの検討

• 研究課題/領域番号: 16K10414
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 遠藤 洋子 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 主任研究員 (20359300)
• 研究分担者: 井上 正宏 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 特別研究員 (10342990)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 放射線感受性 / 分化型腺癌 / 三次元培養系 / 大腸癌 / 放射線腫瘍学

研究成果の概要

本研究は、三次元培養系CTOS（Cancer Tissue-Originated Spheroid）法を用いて、高分化型腺癌である大腸癌の放射線感受性と、分化/幹細胞性の関係を検討したものである。大腸癌CTOSの分化/幹細胞性は培養条件や機械的刺激によって大きく揺らぐこと、およびWntシグナルが高い状態にあるCTOSが放射線照射後の再増殖に寄与することを見出した。また、HDAC阻害剤は大腸癌CTOSの幹細胞性を低下させ、放射線感受性を増大させることを見出し、放射線増感剤として利用できる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

正常組織における分化/幹細胞の階層性が放射線感受性に与える影響は、トランスジェニックマウスを用いた研究で多く報告されている。しかし、大腸がんをはじめとする分化型腺癌の幹細胞性と放射線感受性に関しては、あまり研究されてこなかった。その理由のひとつとして、分化型腺癌の特徴を保持した実験系が存在しなかったことが挙げられる。今回、我々は三次元培養系CTOS法を用いて、大腸癌細胞の分化/幹細胞性が大きく揺らぐこと、その中でもWntシグナルが高い状態にある癌細胞が放射線耐性を示すことを見出した。CTOS法は、分化型腺癌を対象とした放射線増感剤の研究プラットフォームとなりうる。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Texas at Dallas/St Mark's School of Texas/The University of Texas Southwestern(米国)
• [国際共同研究] Kyungpook National University(韓国)
• [雑誌論文] Dormancy in cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Hiroko、Inoue Masahiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 2 ページ: 474-480
  • DOI: 10.1111/cas.13917
  • NAID: 120006557516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-throughput screening in colorectal cancer tissue-originated spheroids (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Jumpei、Ekawa Tomoya、Endo Hiroko、Yamazaki Kanami、Tanaka Norio、Kukita Yoji、Okuyama Hiroaki、Okami Jiro、Imamura Fumio、Ohue Masayuki、Kato Kikuya、Nomura Taisei、Kohara Arihiro、Mori Seiichi、Dan Shingo、Inoue Masahiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 345-355
  • DOI: 10.1111/cas.13843
  • NAID: 120006547404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promotion of malignant phenotype after disruption of the three-dimensional structure of cultured spheroids from colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Piulats JM, Kondo J, Endo H, Ono H, Hagihara T, Okuyama H, Nishizawa Y, Tomita Y, Ohue M, Okita K, Oyama H, Bono H, Masuko T, Inoue M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 22 ページ: 15968-15983
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24641
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spheroid Cultures of Primary Urothelial Cancer Cells: Cancer Tissue-Originated Spheroid (CTOS) Method. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Okuyama H, Endo H, Inoue M.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1655 ページ: 145-153
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7234-0_12
  • ISBN: 9781493972333, 9781493972340
  • 査読あり
• [雑誌論文] The distinct metabolic phenotype of lung squamous cell carcinoma defines selective vulnerability to glycolytic inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Goodwin J, Neugent ML, Lee SY, Choe JH, Choi H, Jenkins DMR, Ruthenborg RJ, Robinson MW, Jeong JY, Wake M, Abe H, Takeda N, Endo H, Inoue M, Xuan Z, Yoo H, Chen M, Ahn JM, Minna JD, Helke KL, Singh PK, Shackelford DB, Kim JW.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15503-15503
  • DOI: 10.1038/ncomms15503
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo and ex vivo cetuximab sensitivity assay using three-dimensional primary culture system to stratify KRAS mutant colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tashiro T, Okuyama H, Endo H, Kawada K, Ashida Y, Ohue M, Sakai Y, Inoue M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 3 ページ: e0174151-e0174151
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174151
  • NAID: 120006539603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The induction of MIG6 under hypoxic conditions is critical for dormancy in primary cultured lung cancer cells with activating EGFR mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo H, Okami J, Okuyama H, Nishizawa Y, Imamura F, Inoue M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: epub ahead of print 号: 20 ページ: 2824-2834
  • DOI: 10.1038/onc.2016.431
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] HDAC inhibitors sensitize well-differentiated colorectal cancer spheroid to X-ray irradiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Endo, Jumpei Kondo, and Masahiro Inoue
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Induction of dormancy as a survival strategy of cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Endo and Masahiro Inoue
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Radiation sensitivity assay for well-differentiated adenocarcinoma using colorectal cancer spheroid (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo H, Kondo J, Inoue M
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A shuttle system between patient-derived xenograft and ex vivo culture for efficient drug screening. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Endo, Hiroaki Okuyama, Satoshi Kubota, Yoji Kukita, and Masahiro Inoue
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [備考] 大阪国際がんセンター 研究所 生化学部門
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/laboratory/department/seikagaku/